Thiopurines in combinatie met een lage dosering allopurniol: een prospectieve one way cross-over studie

Patiënten die lijden aan de ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa (CU) gebruiken
veelal een thiopurine (azathioprine of mercaptopurine) om de ziekteactiviteit
terug te dringen. Deze geneesmiddelen worden in het lichaam omgezet in een
aantal metabolieten, waaronder 6-thioguanine (6-TGN) en 6-methylmercaptopurine
(6-MMP).
Therapeutische 6-TGN spiegels correleren met de effectiviteit van thiopurines,
terwijl te hoge 6-MMP en 6-TGN spiegels kunnen leiden tot hepato- en
myelotoxiciteit (leverfunctiestoornissen, trombocytopenie, anemie, pancreatitis
en leukopenie).

Ongeveer 25% van de thiopurine gebruikers blijkt in de dagelijkse praktijk
niet-therapeutische 6-TGN en/of supratherapeutische 6-MMP spiegels te hebben
met een 6-MMP/6-TGN ratio > 10. Bij deze patiënten wordt conform landelijke
veldnormen in de praktijk 100 mg allopurinol per dag toegevoegd omdat
allopurinol interfereert met het metabolisme van thiopurines door het enzym
xanthine oxidase (XO) te remmen. Daarbij wordt de dosering van de thiopurine
verlaagd naar circa 25-33% van de oorspronkelijke dosering. Hierdoor verschuift
het metabolisme van 6-MMP richting 6-TGN waardoor patiënten een betere
metabolietenratio verkrijgen. Uit diverse recente studies is gebleken dat de
combinatie van allopurinol met azathioprine of mercaptopurine veilig en
effectief is.


Circa 1 op de 4 patiënten verdraagt het middel allopurinol niet goed in de
eerdergenoemde dosering vanwege bijwerkingen. Als patiënten allopurinol niet
goed verdragen komt dat meestal doordat er sprake is van huiduitslag, jeuk en
maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken en diarree).
Uit eerder onderzoek bij slechts zes vrouwelijke patiënten is gebleken dat het
toevoegen van een lagere dosering (50 mg) allopurinol veilig en effectief is,
en waarschijnlijk eenzelfde effect heeft op de metabolietspiegels van
azathioprine als 100 mg.

Het is echter nog niet duidelijk of een dergelijke verlaagde dosis beter wordt
verdragen en of binnen één en dezelfde patiënt een soortgelijk effect op de
spiegels van de metabolieten kan worden waargenomen als bij hogere doses
allopurinol.
Daarnaast was de patiëntenpopulatie in bovengenoemde studie zeer klein (6
patiënten geïncludeerd) en was er enkel gekeken naar de combinatie allopurinol
met azathioprine, en niet naar de combinatie met mercaptopurine.

Het doel van ons onderzoek is om de mogelijkheid te onderzoeken om de eigen
patiëntenpopulatie te behandelen met 50 mg allopurinol, in plaats van 100 mg,
waarbij gekeken zal worden naar intrapatiënt spiegels van de thiopurine
metabolieten, allopurinol spiegels, bijwerkingen, enzymactiviteit van relevante
enzymen en ziekteactiviteit.

Deze studie zou derhalve kunnen leiden tot nieuwe inzichten zodat patiënten
niet (meer) hoeven te worden blootgesteld aan onnodig hoge doseringen. Tevens
zouden een betere verdraagbaarheid en een gunstig effect op de
metabolietenconcentraties er toe kunnen leiden dat meer patiënten baat kunnen
(blijven) hebben bij de combinatie van een thiopurine met een lagere dosering
allopurinol.

Het doel van dit onderzoek is om de mogelijkheid te onderzoeken om de eigen
patiëntenpopulatie te behandelen met 50 mg allopurinol, in plaats van 100 mg,
in combinatie met een thiopurine waarbij gekeken zal worden naar intrapatiënt
spiegels van de thiopurine metabolieten, allopurinol spiegels, bijwerkingen,
enzymactiviteit van relevante enzymen en ziekteactiviteit.

Deze studie zou derhalve kunnen leiden tot nieuwe inzichten zodat patiënten
niet (meer) hoeven te worden blootgesteld aan onnodig hoge doseringen. Tevens
zouden een betere verdraagbaarheid en een gunstig effect op de
metabolietenconcentraties er toe kunnen leiden dat meer patiënten baat kunnen
(blijven) hebben bij de combinatie van een thiopurine met een lagere dosering
allopurinol.
----
Objectives:

Primary Objective:
* Non-inferioriteit van 50 mg allopurinol ten opzichte van 100 mg op basis van
6-TGN en 6-MMP concentraties, te bepalen vóór en na de interventie

Secondary Objective(s):
* Aantonen van eventuele verschillen in verdraagbaarheid o.b.v.
bijwerkingenprofiel voor en na de interventie
* Bepalen en vergelijken van allopurinol spiegels voor en na de interventie
* Het bepalen en vergelijken van de enzymactiviteit van XO, TPMT en HPRT voor
en na de interventie
* Aantonen mogelijk verschil in ziekteactiviteit o.b.v. HBI scores bij Crohn
patiënten en Mayo scores bij Colitis Ulcerosa patiënten, CRP en faecaal
calprotectine

Prospectieve one way cross-over studie: iedere patiënt zal dienen als zijn of
haar eigen controle omdat er intrapatiënt vóór en na de interventie zal worden
gekeken naar de genoemde eindpunten

verlaging van de allopurinol dosering van 100 mg naar 50 mg per dag

Belasting en risico's:
-Patiënten worden tijdens reguliere, bestaande controle- en prikmomenten in het
ziekenhuis gezien.
-Er zal enkel extra bloed worden afgenomen tijdens de bestaande controle
afspraken en prikmomenten.
-Tevens wordt de ervaring van de patiënt zelf, zoals gebruikelijk in de
dagelijkse praktijk, door de arts gevraagd en genoteerd in het EPD.
-Een soortgelijke interventie is in eerder uitgevoerd wetenschappelijk
onderzoek veilig gebleken.

(zie tevens paragraaf E9 hierboven)