Pilot studie: Biomarkers voor de diagnose van ernstig neutrofiel inflammatoir astma.

Ongeveer 10% van de astma patiënten heeft moeilijk te behandelen/refractair
astma (= ernstig astma), die wordt gekenmerkt door "oncontroleerbaar" astma,
zelfs wanneer een hoge doses corticosteroïden en een tweede controller worden
toegediend. Ernstig astma is geassocieerd met verhoogde neutrofielen en
T-helper (Th) 17 chemokine overexpressie in bronchiale biopsieën.
Fenotypering van patiënten belangrijk voor de juiste therapie. Terwijl
patiënten met eosinofiel/allergisch astma goed reageren op anti-inflammatoire
therapie met steroïden, vertonen ernstige eosinofiel en niet-eosinofiele astma
patiënten (waaronder neutrofiel astma patiënten) onvoldoende respons. Voor
niet-eosinofiel/niet-allergisch (neutrofiel) astma zijn therapeutische opties
gericht op de Th17/IL-17 route; d.w.z. behandeling met macrolide antibiotica.
Voor ernstig eosinofiel (met of zonder allergie) zijn anti-IL-5 of anti-IgE
therapeutische opties.
In Nederland lijden 3,5% van de volwassenen en 4% van de kinderen onder de
leeftijd van 15 jaar aan astma. In 2007 waren de totale uitgaven in de
gezondheidszorg ¤ 300.000.000. De helft van deze kosten betreft medicatie, dat
wil zeggen combinatiepreparaten (een langwerkende-sympathicomimeticum met
inhalatiecorticosteroïden). De jaarlijkse directe medische uitgaven en
indirecte niet-medische kosten variëren van ongeveer ¤ 500 voor gecontroleerd
astma tot ¤ 2.281 voor ongecontroleerd astma.
Aangezien ernstig astma drukt op de totale kosten voor de gezondheidszorg, kan
door vroegtijdige fenotypische classificatie van ernstig astma de meest
geschikte therapie gekozen worden die kan leiden tot een vermindering van
exacerbaties en kosten voor de gezondheidszorg.
Tot voor kort was celtelling in een sputuminductie de enige methode voor astma
fenotypering. Dit is echter een dure techniek, niet overal beschikbaar, en is
oncomfortabel voor de patiënt. Voor eosinofiel/allergisch astma zijn
niet-invasieve diagnostische testen beschikbaar; bijv. bloed eosinofielen,
serum IgE/huidtest, uitgeademde stikstofmonoxide. Echter, er zijn geen
routinematige niet-invasieve laboratoriumtesten beschikbaar voor de diagnose
van patiënten met neutrofiel astma. Verder is niet bekend welke patiënten met
niet-eosinofiel/niet-allergisch astma goed reageren op macrolide therapie.
Astma wordt steeds meer beschouwd als een ontstekingsziekte van zowel de
onderste als bovenste luchtwegen. Meerdere publicaties laten een significante
correlatie zien tussen het cytokine profiel in sputum/bronchiale biopsie en
nasale biopsie, waaruit blijkt dat de neus kan worden beschouwd als de spiegel
van de bronchi. In een recente studie van Sorbello et al. (2015) werd
aangetoond dat bij ongecontroleerd/ernstig astma, in tegenstelling tot mild
astma en controles, verhoogd aantal neutrofielen/IL-17 in nasale/bronchiale
biopsieën aanwezig waren. Voorts werden significante correlaties waargenomen
tussen bronchiaal IL-17 en neutrofielen, nasaal IL-17 en bronchiaal
neutrofiel/IL-17, wat suggereert dat nasaal IL-17 informatief is voor
bronchiaal-IL-17 aangedreven neutrofilie. Albano et al (2013) toonden aan dat
de niveaus van IL-17 hoger zijn in sputum en nasale lavage van kinderen met
mild-moderate astma vergeleken met intermediair astma en gezonde controles.
Little et al. (2014) toonden aan dat ook speeksel geschikt kan zijn voor
fenotypering van astma patiënten aangezien speeksel myeloïde merkers (zoals
IL-8) waren geassocieerd met ziekte beheersing en exacerbaties. Aangezien
nasale lavage en speeksel afname minder invasieve procedures zijn in
vergelijking met sputum inductie, zijn deze lichaamsvloeistoffen interessant
voor verder onderzoek.

Het doel van deze pilot studie is om potentiële biomarkers, in niet-invasief
verzamelde lichaamsvloeistoffen, te valideren voor de diagnose van patiënten
met ernstig astma die baat hebben bij de behandeling met macrolide therapie.
Th1/Th2/Th17 patronen bij patiënten met ernstig eosinofiel en/of allergisch
astma en niet-eosinofiel/niet-allergisch astma worden vergeleken. De groep van
niet-eosinofiel/niet-allergisch astma worden tweemaal getest, voor en na
behandeling met macrolide therapie gedurende 12 weken (standaard therapeutische
procedure). Th1/Th2/Th17 patronen worden bepaald door analyse van cytokine
concentraties (Th1: IL-2, TNF, IFNy, Th2: IL-4, IL-6, IL-10, Th17: IL-17A) in
neusvloeistof, speeksel en bloed. De resultaten van deze in de astma
populaties worden ook vergeleken met de resultaten uit de pilot studie met
gezonde controles. De pilot studie met gezonde controles (METC nr.
NL56960.091.16) werd recentelijk uitgevoerd.

De studie is een observationele pilotstudie met beperkte invasieve behandeling.
De studie omvat 20 patiënten die lijden aan ernstig eosinofiele en/of
allergische astma en 20 patiënten met ernstige
niet-eosinofiele/niet-allergische astma (beschikbaar voor macrolide therapie).
De groep niet-eosinofiele/niet-allergische astma patiënten worden tweemaal
getest, voor en na behandeling met macrolide therapie gedurende 12 weken. Alle
patiënten zijn 18 jaar of ouder en wilsbekwaam. Patiënten brengen een bezoek
aan de polikliniek longgeneeskunde van het Rijnstate Ziekenhuis in Arnhem. Het
bezoek duurt 30 tot 45 minuten. Tijdens het bezoek wordt bloed, nasale
vloeistof (twee verschillende methoden) en speeksel afgenomen. De vloeistoffen
worden verwerkt en opgeslagen tot analyse.

Risico's voor het afnemen van de monsters betreffen de reguliere risico's bij
deze gangbare afnameprocedures. Bloedafnames kunnen pijn doen of een
bloeduitstorting geven en neusspoelingen kunnen prikkelingen en een droog
gevoel in de neus veroorzaken.