Moleculaire fluorescentie endoscopie om (pre)maligne laesies in Barrett's oesophagus te detecteren middels een fluorescente tracer EMI-137 gericht op c-Met: een gecentraliseerd haalbaarheids- en veiligheidsonderzoek.

Slokdarmkanker is met o'n 500.000 nieuwe patiënten per jaar een van de meest
gediagnosticeerde vormen van kanker wereldwijd. Daarnaast is deze vorm van
kanker geassocieerd met een hoge mortaliteit, geschat o'n 400.000 sterfgevallen
per jaar. Barrett's oesophagus (BE) is een premaligne conditie, van waaruit
slokdarm kanker in veruit de meeste gevallen ontstaat. BE wordt
gekarakteriseerd door een verandering van het epitheel van de distale
oesophagus van normaal tot metaplastisch, resulterend in een 30 tot 60 maal
hogere kans op het ontwikkelen van een oesophaguscarcinoom. Het jaarlijkse (!)
risico op progressie van BE tot adenocarcinoom is 0.12-0.55%. De huidige
endoscopische surveillance techniek berust op het nemen van 4-quadranten
biopten elke 1-2 centimeters in het gehele BE-segment. Hoewel dit standaard
klinisch beleid is, wordt deze methode vaak als als insufficiënt beschouwd en
brengt het een hoge kans op sampling-error met zich mee. Ondanks endoscopische
surveillance is er namelijk een hoge miss-rate van neoplastische laesies in
patiënten met BE, met name van platte laesies die moeilijk zichtbaar zijn. De
mogelijkheid om mucosale veranderingen geassocieerd met dysplasie te kunnen
visualiseren zou daarom de kosten-effectiviteit verhogen en gerichte biopten
mogelijk maken.

Door gebruik te maken van moleculaire fluorescentie geleide endoscopie, kunnen
(pre)maligne laesies mogelijk beter gevisualiseerd worden op basis van
overexpressie van bepaalde eiwitten in dysplastische/maligne cellen. Recent is
er in het UMCG een haalbaarheidsonderzoek uitgevoerd om de potentiële
toegevoegde waarde van moleculaire fluorescentie endoscopie te onderzoeken in
patiënten met een Barrett's oesophagus. Hiervoor werd de fluorescente tracer
bevacizumab-IRDye800CW gebruikt, gericht op vascular endothelial growth
factor-A (VEGF-A). Ondanks de veelbelovende resultaten, heeft het gebruik van
deze tracer enkele nadelen. De tracer dient 2 tot 3 dagen voorafgaand aan de
endoscopische procedure toegediend te worden en heeft een relatief lage
specificiteit, aangezien het ook tot expressie komt in normaal slokdarmweefsel.

Edinburgh Molecular Imaging heeft onlangs een nieuwe fluorescente tracer
ontwikkeld: EMI-137. Dit is een membraangebonden klein peptide met gunstige
farmacokinetiek, waardoor het 2.5 uur voor de start van de endoscopische
procedure kan worden toegediend. EMI-137 is gericht op de membraanreceptor
c-Met, dat tot overexpressie komt naarmate de ernst van dysplasie toeneemt.

In het huidige onderzoek wordt gekeken of moleculaire fluorescentie endoscopie
met de fluorescente tracer EMI-137 haalbaar is voor de detectie en
kwantificatie van (pre)maligne laesies in patiënten met Barrett's oesophagus.
De uitkomsten van dit onderzoek kunnen dan ook een belangrijke bijdrage leveren
aan de diagnostiek van (pre)maligne laesies in patiënten met BE. Daarnaast kan
moleculaire fluorescentie endoscopie mogelijk van toegevoegde waarde zijn bij
het beoordelen van resectiemarges na endoscopische behandeling van
dysplastische/T1 adenocarcinomen van de oesophagus.

Het primaire doel van dit onderzoek is het bepalen van de haalbaarheid en
veiligheid van moleculaire fluorescentie endoscopie middels de fluorescente
tracer EMI-137 om dysplasie en/of maligne laesies te kunnen detecteren in
patiënten met Barrett's oesophagus.

De secundaire doelen van dit onderzoek zijn:
- het bepalen van de correlatie en valideren van in vivo gedetecteerde
fluorescente signalen middels ex vivo histopathologie en immunohistochemie;
- het evalueren van de distributie in slokdarmweefsel van EMI-137 op
microscopisch niveau;
- het bepalen of het mogelijk is om met moleculaire fluorescentie endoscopie
resectiemarges te beoordelen na endoscopische behandeling;
- het bepalen van de haalbaarheid van het gebruik van confocale laser
endmicroscopie om in vivo histologische informatie te verkrijgen en daarmee de
specificiteit van de fluorescente tracer EMI-137 te bepalen;
- het bepalen van de haalbaarheid van in vivo en ex vivo spectroscopie om
fluorescentie te kwantificeren;
- een schatting maken van de sensitiviteit en specificiteit van moleculaire
fluorescentie endoscopie middels de fluorescente tracer EMI-137 om een
berekening van steekproefgrootte te kunnen doen voor een volgende
effectiviteitsstudie.

Dit onderzoek betreft een niet-gerandomiseerd, niet-geblindeerd, protectieve,
gecentraliseerde haalbaarheidsstudie. Er worden patiënten geïncludeerd met een
Barrett's slokdarm, met de verdenking op ten minste laaggradige dysplasie, die
gepland staan voor een tweede diagnostische danwel therapeutische endoscopy.
Na geschreven informed consent zal 0.13 mg/kg van de fluorescente tracer
intraveneus worden toegediend via een kortlopend infuus, ongeveer 2.5 uur
voorafgaand aan de start van de endoscopie. Patiënten worden tot een uur na
injectie geobserveerd. De klinische endoscopie en onderzoeksprocedures zijn
geclusterd in één endoscopie-sessie: eerst routine inspectie van het Barrett
segment, gevolgd door fluorescentie endoscopie middels een fiberbundel die kan
worden opgevoerd door het standaard werkkanaal van de klinische endoscoop. Om
laesies te kunnen vergelijken, worden alle laesies gelokaliseerd en genoteerd.
Indien fluorescente laesies worden gezien, wordt de fluorescentie vervolgens
gekwantificeerd met behulp van spectroscopie (MDSFR/SFF). Vervolgens wordt
confocale laser endomicroscopie gebruikt om histologische informatie te
verkrijgen van fluorescente afwijkingen. Verdachte laesies in het Barrett
segment worden gebiopteerd volgens standaard klinisch beleid. Er kunnen
aanvullende biopten worden genomen van normaal slokdarmweefsel (max. 4), het
Barrett segment (max. 4) en aanvullende fluorescente laesies (max. 4), om meer
inzicht te krijgen in de distributie van EMI-137 en fluorescentie te valideren
middels ex vivo histopathologie.
Een interim analyse zal worden uitgevoerd na inclusie van de eerste vijf
patenten, om te evalueren of (pre)maligne laesies in het Barrett segment
gedetecteerd kunnen worden met moleculaire fluorescentie endoscopie middels de
fluorescente tracer EMI-137. Indien nodig, zal de dosering van de tracer
aangepast worden, zoals is omschreven in sectie 3.2 "Dosage of EMI-137" van de
METc aanvraag.

NB: Deze sectie wordt alleen toegepast indien MFE na de IV-toediening van
EMI-137 niet haalbaar blijkt.
Indien met een aangepaste dosering de toepassing van MFE met de fluorescente
tracer EMI-137 niet haalbaarheid op basis van de vooraf opgestelde punten van
de interim analyse (zie METc protocol sectie 10.4 "Interim analyse"), zal de
intraveneuze toediening van EMI-137 worden gestopt. Er wordt dan onderzocht op
de topicale applicatie van EMI-137 haalbaar is, dmv een spray-katheter dat via
het werkkanaal van de klinische endoscoop kan worden opgevoerd. Er zal per cm
Barrett segment een dosering van 100 ug/ml EMI-137 worden gebruikt. De totale
dosering zal dus aanzienlijk lager zijn dan bij de intraveneuze toepassing. Na
elke patient zal het resultaat worden geëvalueerd volgens de flow-diagram uit
sectie 3.4 "Potential topical application of EMI-137" uit het METc protocol,
met een interim analyse na de eerste vijf patenten.

De interim analyses zijn in meer detail beschreven in sectie 10.4 van het
studieprotocol.

Patiënten geincludeerd in deze studie krijgen EMI-137 intraveneus toegediend via een kortlopend infuus in een dosering van 0.13 mg/kg, waarna zij gedurende 1 uur worden geobserveerd. Ongeveer 1.5 uur na deze observatieperiode ondergaan zij de endoscopische procedure, waarbij de klinische beoordeling voorop staat en als eerst gebeurt. Vervolgens vinden de fluorescentie endoscopie, MDSFR/SFF spectroscopie metingen en confocale laser endomicroscopie allen plaats door opvoeren van een fiberbundel danwel probe via het werkkanaal van de standaard endoscoop. Er worden aanvullende biopten genomen met een standaard klinische biosteur via het werkkanaal van de endoscoop. De procedure vindt plaats onder sedatie volgens standaard klinisch beleid middels midazolam/fentanyl of propofol voor comfort van de patiënt.

In deze studie zullen veiligheidsaspecten van het intraveneuze gebruik van
EMI-137 worden verzameld en geëvalueerd. Op basis van preklinische
experimenten, toxiciteit studies en klinische ervaring met tot op heden 35
patineren (Burggraaf et al, Nature Medicine, 2015) worden er geen direct
nadelige effecten verwacht van de tracer. Om mogelijke (maar niet veel
voorkomende bijwerkingen) van de tracer te evalueren, worden patiënten 1 uur na
tracerinjectie geobserveerd. Theoretisch zou een allergische reactie kunnen
optreden als gevolg van de tracerinjectie, waarvoor altijd een crash car met
tavegil/adrenaline/prednison aanwezig zal zijn.
Tijdens het onderzoek zullen tevens oppervlakkige biopten worden afgenomen.
Deze verrichting geeft een kleine kans op bloedverlies, die doorgans spontaan
homeostase bereikt. Mocht dit in een zeldzaam geval niet gebeuren, dan kan de
MDL-arts die de scopie uitvoert alsnog endoscopisch homeostase bereiken.

De tijdsinvestering die gepaard gaat met deelname aan dit onderzoek wordt als
acceptabel ingeschat. De tracerinjectie en observatieperiode zullen in totaal
1.5 uur in beslag nemen en zal 2.5 uur voor de start van de procedure gebeuren.
Ongeveer anderhalf uur na tracerinjectie zal de endoscopische procedure
starten. Patiënten dienen dus eerder op de polikliniek te komen op de dag dat
hun diagnostische/therapeutische endoscopie gepland staat. De totale duur van
een endoscopische ingreep met studieprocedures zal naar schatting vergelijkbaar
zijn met de duur van een standaard endoscopie procedure en mogelijk tot
maximaal 15 minuten langer duren.

Deze studie zal geen persoonlijk voordeel hebben voor de deelnemende patiënten.
Voor patiënten in de toekomst kan dit onderzoek wel zeer nuttige gegevens
opleveren. Zo kunnen de uitkomsten van dit onderzoek bijdragen aan de
verbetering van de detectie van slokdarmkanker. Dit is in het bijzonder van
belang voor patiënten met een verhoogd risico op slokdarmkanker, zoals bij
uitstek patiënten met een Barrett slokdarm. Daarnaast kan dit onderzoek een
bijdrage leveren in het evalueren van de huidig toegepaste endoscopische
resecties, bij het beoordelen van de resectiemarges op basis van fluorescentie.
Gezien de beperkte extra tijdsinvestering, de minimale risico's en de medische
behoefte aan beter diagnostische mogelijkheden in deze patiëntencategorie,
lijkt het ons dan ook gerechtvaardigd om patiënten te vragen deel te nemen aan
dit onderzoek.

NB: Indien wordt besloten te stoppen met de intraveneuze toediening van EMI-137
en besloten wordt te sprayen/sproeien, wordt ingeschat dat er geen aanvullende
risico's aan de studie verbonden zijn dan eerder omschreven. De spray-dosering
is vele malen lager is dan de IV-dosering en patiënten hoeven niet eerder dan
de regulieren start van de procedure aanwezig te zijn.