Een gerandomniseerde, tweedelige, dubbelblinde, placebo gecontrolleerde studie, met enkelvoudige en meervoudige doseringen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van ZGN-1061 te bepalen in gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers met normaal gewicht, overgewicht en obesitas

ZGN-1061 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van obesitas en/of stofwisselingsziekten. ZGN-1061 is een middel
dat gebaseerd is op het antibioticum genaamd fumagilline. ZGN-1061 is in staat
te binden aan een eiwit dat methionine aminopeptidase 2 (MetAP2) wordt genoemd.
De binding van ZGN-1061 aan dit eiwit zou uiteindelijk kunnen leiden tot
gewichtsverlies. . Dit is de eerste keer dat het onderzoeksmiddel aan de mens
wordt toegediend.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 2 delen, Deel 1 en 2. Het doel van het
onderzoek is te onderzoeken hoe veilig ZGN-1061 is en hoe het wordt verdragen.

Tijdens dit onderzoek zal ook worden onderzocht hoe snel en in hoeverre
ZGN-1061 in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt er naar het effect van ZGN 1061 op
lichaamsgewicht, de vetmassa en afbraakproducten van vet in het bloed en
bepaalde bloedcellen gekeken (dit wordt farmacodynamiek genoemd).

Deel 1:

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 5 dagen (4
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
Martiniziekenhuis) zult verblijven, gevolgd door 1 dag waarop de vrijwilliger
een kort bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
Martiniziekenhuis).

Deel 2:

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 19 dagen (18 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie Martiniziekenhuis) zult
verblijven, gevolgd door 5 dagen waarop u een kort bezoek brengt aan het
klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie Martiniziekenhuis).

Deel 1: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger éénmaal ZGN-1061 of placebo toegediend krijgt. ZGN-1061 en placebo worden gegeven als een onderhuidse (subcutane) injectie in de buikwand. Groep Dag Behandeling Hoe vaak 1 1 ZGN-1061 0.2 mg of placebo eenmalige dosis een subcutane injectie 2 1 ZGN-1061 0.6 mg of placebo eenmalige dosis een subcutane injectie 3 1 ZGN-1061 2 mg of placebo eenmalige dosis een subcutane injectie 4 1 ZGN-1061 6 mg of placebo eenmalige dosis een subcutane injectie 5 1 ZGN-1061 12 mg of placebo eenmalige dosis een subcutane injectie 6 1 ZGN-1061 20 mg of placebo eenmalige dosis een subcutane injectie Deel 2: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 4 weken tweemaal per week ZGN-1061 of placebo toegediend krijgt (in totaal 8 toedieningen). ZGN-1061 en placebo worden gegeven als een onderhuidse (subcutane) injectie in de buikwand. Groep Dagen Behandeling Hoe vaak 1 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 en 25 ZGN-1061 X mg of placebo Tweemaal per week gedurende 4 weken 2 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 en 25 ZGN-1061 Y mg of placebo Tweemaal per week gedurende 4 weken 3 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 en 25 ZGN-1061 Z mg of placebo Tweemaal per week gedurende 4 weken

De mogelijke ongewenste gevolgen van de onderzoeksprocedures (zoals het
inbrengen van een canule) staan beschreven in Hoofdstuk 8 van het
informatieboekje.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen (ook wel *negatieve
effecten* genoemd); de mate waarin dit gebeurt verschilt. Aangezien ZGN-1061
voor het eerst wordt toegediend aan mensen, zijn er tot nu toe geen
bijwerkingen in mensen bekend.

ZGN-1061 is al wel toegediend aan dieren. De hond is het meest gevoelige dier
voor dit nieuwe middel en is daarom gebruikt om de eerste dosis in mensen te
berekenen. In honden bleek dat een dosis tot 6 mg/kg (dit komt overeen met een
dosis van 20 mg in mensen) geen enkel veiligheidsrisico liet zien. Deze dosis,
waarbij geen enkele bijwerking werd gezien in honden, is gebruikt om een start
dosis te berekenen voor mensen. De start dosis die is berekend is 0.2 mg, wat
beduidend lager is dan de 6 mg/kg (wat overeenkomt met 20 mg in mensen) waarbij
geen enkele bijwerking is gezien in honden. Wanneer een dosis van meer dan 6
mg/kg ZGN-1061 aan honden werd gegeven, werd een afname van het aantal
beenmergcellen (de binnenkant van de botten wordt beenmerg genoemd dat
verantwoordelijk is voor de aanmaak van nieuw bloed) in het borstbeen (het
platte bot aan borstzijde dat de ribben met elkaar verbindt) waargenomen. Het
aantal beenmergcellen herstelde zich weer nadat toediening van ZGN-1061 was
gestopt.

Bijwerkingen van Gelijksoortige Middelen
Alhoewel ZGN-1061 niet eerder in mensen is onderzocht, zijn er al wel
soortgelijke middelen (fumagilline-achtige middelen) onderzocht in mensen. De
beschikbare informatie over de bijwerkingen van deze middelen kunnen nuttig
zijn wanneer u deelneemt aan dit onderzoek.

Flisint®
Flisint® is een fumagilline-achtig middel dat geregistreerd is in Frankrijk en
dat door artsen wordt voorgeschreven voor de behandeling van ernstige diarree
als gevolg van schimmelinfectie door *Enterocytozoon bieneusi* bij volwassen
patiënten geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntie virus (HIV). Het wordt
als een capsule via de mond toegediend met een dagelijkse dosis van 60 mg (3
maal daags 20 mg) gedurende 14 dagen. Deze dosis is aanzienlijk groter dan de
start dosis van ZGN-1061 (0.2 mg) in dit onderzoek.

In de 23 HIV patiënten die zijn onderzocht, zijn de meeste bijwerkingen
gerelateerd aan het maagdarmkanaal (*gastro-intestinaal systeem*) en de
binnenkant van de botten (beenmerg) dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van
nieuw bloed. De volgende bijwerkingen zijn genoemd tijdens de onderzoeken met
Flisint®.

Veel voorkomend (kwam voor bij meer dan 3 patiënten):
* Trombocytopenie: een verminderd aantal bloedcellen, bloedplaatjes genoemd,
die door beenmerg worden aangemaakt en verantwoordelijk zijn voor de
bloedstolling
* Granulocytopenie: een verminderd aantal bloedcellen, granulocyten genoemd,
die verantwoordelijk zijn voor het tegengaan van infecties
* Verhoogde ALT en AST: eiwitten in het lichaam (enzymen genoemd), waarvan een
verhoogde concentratie in het bloed een teken kan zijn voor een ontstoken of
beschadigde lever
* Verhoogde lipase: een enzym in het lichaam dat wordt aangemaakt door de
alvleesklier en dat helpt bij de afbraak en opname van voedsel
* Buikpijn
* Koorts
* Insomnia (moeite om in slaap te vallen)
* Pruritus (jeuk)

Vaak voorkomend (kwam voor bij meer dan 2 patiënten):
* Diarree
* Misselijkheid
* Overgeven
* Asthenie (algemene spier- en lichaamszwakte)
* Pneumonie (longontsteking)
* Dyspnoe (kortademigheid)
* Huiduitslag


TNP-470
TNP-470 is een fumigilline-achtig middel dat bij mensen is onderzocht, maar dat
nog niet is goedgekeurd om te worden voorgeschreven door artsen en wordt nog
niet verkocht. TNP-470 is door middel van een infuus (via een ader) toegediend
aan patiënten met verschillende vormen van kanker. De doses die patiënten
kregen toegediend waren gebaseerd op het lichaamsgewicht en waren meer dan 60
mg. Deze doses, evenals bij Flisint®, zijn aanzienlijk hoger dan de startdosis
van ZGN-1061 (0.2 mg).

Bijwerkingen die zijn gezien in patiënten met kanker die behandeld zijn met
TNP-470 waren:
* Malaise (zich niet lekker voelen)
* Epileptische aanvallen
* Asthenie (algemene spier- en lichaamszwakte)
* Dysforie (zich angstig en prikkelbaar voelen)
* Duizeligheid
* Licht in het hoofd
* Vertigo (draaiduizeligheid)
* Insomnia (moeite om in slaap te vallen)
* Pijn
* Longembolie (bloedstolsel in de longen)
* Gastro-intestinale bloeding (bloeding in de maag en/of darmen)
* Hypotensie (abnormaal lage bloeddruk)

Beloranib
Beloranib is een fumigiline-achtig middel dat is onderzocht door dezelfde
Sponsor, Zafgen, als die ook ZGN-1061 onderzoekt. ZGN-1061 heeft een andere
chemische structuur dan beloranib. Als gevolg van dit verschil, wordt ZGN-1061
veel sneller opgenomen en uitgescheiden door het lichaam. Hierdoor zullen er
naar verwachting minder bijwerkingen zijn met ZGN-1061, aangezien ZGN-1061
minder lang in het bloed aanwezig blijft. Verder is dieronderzoek gedaan
waarbij dezelfde hoeveelheden ZGN-1061 en beloranib zijn gegeven aan muizen en
ratten, om te onderzoeken of hetzelfde gunstige effect kon worden bereikt
(zoals gewichtsverlies). Uit dit onderzoek is gebleken dat ZGN-1061 niet
dezelfde ernstige/aantallen bijwerkingen liet zien als beloranib. Dit verschil
wordt ook wel de *veiligheidsmarge* genoemd, welke beter is voor ZGN 1061.

Deze eigenschappen van ZGN-1061, vergeleken met beloranib, zullen naar
verwachting minder en/of minder ernstige bijwerkingen veroorzaken in mensen.
Alhoewel het belangrijk is zich te realiseren dat het type bijwerkingen en de
ernst daarvan die gezien zijn in dieronderzoeken niet altijd worden gezien bij
mensen, en bijwerkingen die zijn gezien bij mensen worden niet altijd gezien
bij dieren.

Beloranib is onderzocht bij 412 patiënten onder de volgende omstandigheden:
* Obesitas (waarvan een aantal ook diabetes hadden) (291 patiënten)
* Prader-Willi Syndroom (PWS): een zeldzame erfelijke aandoening waarbij
obesitas levensbedreigend kan zijn en waarbij ook andere medische problemen
kunnen optreden (117 patiënten)
* Hypothalamic Injury Associated Obesitas (HIAO): obesitas als gevolg van
schade aan de hersenen (13 patiënten)

In al deze onderzoeken hebben in totaal 158 patiënten placebo toegediend
gekregen.

Obesitas onderzoeken
De meest voorkomende bijwerkingen (kwamen voor in meer dan 5% van de patiënten
die beloranib kregen toegediend en kwamen vaker voor in patiënten die beloranib
kregen toegediend dan in patiënten die placebo kregen toegediend) waren:
* Diarree
* Overgeven
* Duizeligheid
* Slaapstoornissen
* Insomnia (moeite om in slaap te vallen)
* Abnormale dromen
* Zich angstig voelen
* Reacties op de plaats van injectie zoals bloeduitstortingen, erytheem
(roodheid van de huid), pruritus (jeuk)
* Verminderde eetlust
* Hoesten
* Opvliegers

Prader-Willi Syndroom onderzoeken
De meest voorkomende bijwerkingen (kwamen voor in meer dan 5% van de patiënten
die beloranib kregen toegediend en kwamen vaker voor in patiënten die beloranib
kregen toegediend dan in patiënten die placebo kregen toegediend) waren:
* Diarree
* Zich angstig voelen
* Reacties op de plaats van injectie, zoals bloeduitstortingen en pijn
* Vermoeidheid
* Hyperfagie (abnormaal verhoogde eetlust)

Hypothalamic Injury Associated Obesitas (HIAO) onderzoeken:
Er zijn te weinig HIAO patiënten onderzocht om aan te geven wat de meest
voorkomende bijwerkingen waren.

In 8 patiënten die hebben deelgenomen aan de onderzoeken met beloranib is een
ernstige bijwerking gezien, namelijk veneuze trombo-embolie (VTE). VTE kan
worden onderverdeeld in 2 verschillende typen: één wordt diep veneuze trombose
(DVT) genoemd, hierbij ontstaat een bloedstolsel in een ader, meestal in de
benen. De andere wordt pulmonale embolie (PE) genoemd, dit is wanneer een
bloedstolsel, meestal afkomstig van een DVT, door het lichaam gaat en in de
longen terechtkomt. Alhoewel DVT niet levensbedreigend hoeft te zijn, kan PE
wel levensbedreigend zijn en/of kan leiden tot de dood.

Er zijn verschillende factoren die de kans op het ontwikkelen van VTE kunnen
doen toenemen. Dit zijn:
* Gedurende langere tijd zitten of liggen, zoals bij:
o Langdurige bedrust of in het ziekenhuis liggen
o Reizen voor langere tijd in de auto of vliegtuig (voor bijvoorbeeld meer dan
4 uur)
* Een recente operatie
* Obesitas
* Gebruik van hormonale anticonceptie of hormoontherapie
* Eerdere gebeurtenissen met VTE
* Zwangerschap
* Verwonding aan de onderbenen
* VTE komt voor in de familie
* Erfelijke aanleg voor VTE
* Kanker

In de beloranib onderzoeken bij patiënten met obesitas, met en zonder diabetes,
waren er 2 patiënten die beloranib kregen toegediend en als bijwerking DVT
kregen en 3 patiënten die beloranib kregen toegediend en als bijwerking PE
kregen. Een van deze patiënten had zowel een DVT als een PE. Aan het einde van
het onderzoek waren deze bijwerkingen voorbij, met uitzondering van 1 patiënt
waarbij de bijwerking nog steeds gaande was en die nog onder behandeling was
toen het onderzoek was afgelopen.

In het onderzoek met de PWS patiënten, waren er 2 patiënten die beloranib
kregen toegediend en die DVT kregen en 2 patiënten die beloranib kregen
toegediend en PE kregen. De patiënten met DVT hadden nog steeds DVT en werden
daar nog steeds voor behandeld toen het onderzoek was afgelopen. Beide
patiënten met PE zijn overleden. Alhoewel beide gevallen met fatale afloop
gebeurde bij medisch complexe patiënten met PWS, gezien het feit dat alle VTEs
werden gezien bij patiënten die beloranib toegediend hadden gekregen en bij
geen van de patiënten met placebo, zijn de onderzoeken gestaakt en wordt er
geen verder onderzoek meer gedaan naar beloranib. ZGN-1061 is een ander middel
dan beloranib, en in dierstudies met ZGN-1061 is een betere veiligheidsmarge
gezien in vergelijking met beloranib waardoor er minder, of minder ernstige
bijwerkingen worden verwacht. Echter, als gevolg van de ernstige bijwerking van
VTE die is gezien bij beloranib, zullen er zorgvuldige maatregelen worden
genomen tijdens dit onderzoek om in de gaten te houden of vrijwilligers
mogelijk VTE ontwikkelen. Deze maatregelen betreffen:
* Alle vrijwilligers bij wie het ontstaan van bloedstolsels voorkomt in de
familie, worden uitgesloten van deelname
* Bij alle vrijwilligers zal bloed op een aantal eigenschappen worden
onderzocht om te bepalen of iemand een verhoogd risico loopt op de ontwikkeling
van bloedstolsels
* Voor de vrijwilligers die deelnemen aan het onderzoek, zal tijdens het gehele
onderzoek bloedmonsters worden onderzocht om te bepalen of er een aanwijzing is
dat er bloedstolsels worden gevormd, en zal een echo worden gedaan van de
onderbenen, om DVT uit te sluiten.
* Indien u geschikt bent om mee te doen aan het onderzoek, zal de dosis die u
krijgt toegediend nooit hoger zijn dan de hoogste dosis die goed is verdragen
door vrijwilligers die deel hebben genomen aan Deel 1 van het onderzoek.

Het is belangrijk dat bij symptomen die een aanwijzing kunnen zijn voor een PE,
u onmiddellijk medische hulp inschakelt. Wanneer u signalen of symptomen
ervaart nadat u het onderzoeksmiddel (ZGN-1061 of placebo) toegediend heeft
gekregen, dan dient u, wanneer u in het klinisch onderzoekscentrum verblijft,
het personeel te waarschuwen. Als u nog wel deelneemt aan het onderzoek, maar
niet in het klinisch onderzoekscentrum verblijft, dan dient u onmiddellijk
medische hulp in te schakelen.

De volgende symptomen en/of signalen kunnen wijzen op een DVT of PE en indien u
deze ervaart dient u onmiddellijk medische hulp in te schakelen:
* DVT (ontstaat meestal in de benen):
o Zwelling van het aangedane been, meestal in de kuit
o Pijn in het been (kan voelen als kramp in de kuit)
o Warm en zacht aanvoelen van het aangedane gebied
o Een harde, kabel-achtig gevoel langs de kuit
o Roodheid of andere veranderingen van kleur van de huid, zoals huid dat bleker
of blauwer wordt dan normaal

* PE:
o Moeite met ademen/kortademigheid
o Scherpe pijn op de borst dat verergert bij diep inademen
o Bloed ophoesten
o Licht in het hoofd, flauwvallen, en bewustzijn verliezen


Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie