Een tweedelige, fase 1, gerandomiseerd, single blind, placebo-gecontrolleerde, sinle center studie, om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van LAS191954 te evalueren na orale toediening van enkelvoudige en meervoudige doseringen in gezone mannelijke vrijwilligers.

LAS191954 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van pemphigus vulgaris, een auto-immuun huidziekte met
blaarvorming. Het afweersysteem van iemand met een auto-immuun ziekte herkent
lichaamseigen cellen en/of weefsels als zijnde vijandig. Hierdoor kunnen er
antistoffen gevormd worden tegen lichaamseigen weefsels. Het enzym (eiwit)
phosphoinositide 3 kinase (PI3K) speelt een grote rol bij de activatie van
afweercellen. Dit enzym (PI3K) kan geremd worden door LAS191954, waardoor
mogelijk een verbetering van de ziekte optreedt.

In beide delen is het doel om te onderzoeken hoe veilig LAS191954 is en hoe
LAS191954 wordt verdragen. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre
LAS191954 wordt opgenomen in, verdeeld in, en uitgescheiden uit het lichaam
(dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt er naar het effect van het
middel op bepaalde bloedwaarden gekeken (dit wordt farmacodynamiek genoemd).

Deel 1:
Het onderzoek bestaat uit 3 periodes. Tijdens Periode 1 zal de vrijwilliger
gedurende 4 dagen (3 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen
verblijven: van de middag van Dag -2 (2 dagen voor toediening van het
onderzoeksmiddel) tot de ochtend van Dag 2. Tijdens Periode 2 en 3 zal de
vrijwilliger gedurende 3 dagen (2 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in
Groningen verblijven: van de middag van Dag -1 (1 dag voor toediening van het
onderzoeksmiddel) tot de ochtend van Dag 2. De vrijwilliger krijgt de volgende
behandeling toegediend ongeveer 28 dagen na toediening van de vorige
behandeling.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger LAS191954 of placebo toegediend
met 240 milliliter kraanwater. Het onderzoeksmiddel wordt toegediend terwijl de
vrijwilliger nuchter is. Dit betekent dat de vrijwilliger ten minste 4 uur voor
toediening van het onderzoeksmiddel niet mag eten (vasten). Tijdens het vasten
mag de vrijwilliger wel water drinken, met uitzondering van een half uur voor
tot en met 2 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel. Ook gedurende 2 uur
na toediening van het onderzoeksmiddel moet de vrijwillger nuchter blijven. Dan
wordt hem gevraagd om een glucose drankje in te nemen.

Deel 2:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 10 dagen
(9 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen zal verblijven: van
de middag van Dag -2 (2 dagen voor toediening van het onderzoeksmiddel) tot de
ochtend van Dag 8.

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men tweemaal daags LAS191954 of
placebo ontvangt voor 6 dagen (Dag 1-6) met een enkelvoudige dosering van
LAS191954 of placebo in de ochtend van Dag 7. LAS191954 en placebo worden
gegeven als capsules die via de mond zullen worden ingenomen.

Deel 1: Het onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger éénmaal per periode LAS191954 of placebo ontvangt. LAS191954 en placebo worden gegeven als capsules die via de mond zullen worden ingenomen. Deel 2: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men tweemaal daags LAS191954 of placebo ontvangt voor 6 dagen (Dag 1-6) met een enkelvoudige dosering van LAS191954 of placebo in de ochtend van Dag 7. LAS191954 en placebo worden gegeven als capsules die via de mond zullen worden ingenomen.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Omdat LAS191954 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens
zal worden toegediend zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van LAS191954
bij mensen bekend.

In dieronderzoek met LAS191954 en in onderzoeken met onderzoeksmiddelen met
hetzelfde werkingsmechanisme zijn de volgende bijwerkingen waargenomen:
hyperglycemie (verhoogde bloedglucose waarden), hypertriglyceridemie (verhoogde
vetgehalte in bloed), verlaging van witte bloedcellen, verhoogde bloeddruk,
levertoxiciteit (verhoging van leverenzymen), ontsteking van longweefsel,
diarree, buikpijn, misselijkheid, koorts, hoesten, rillingen, darmperforatie,
huidontsteking, huiduitslag en allergische reacties.

Dieronderzoek met LAS191954 laat zien dat het mannelijke voortplantingssysteem
was aangetast na 4 weken behandeling met LAS191954. Resultaten van
dieronderzoek met LAS191954 met een behandelingsduur van 2 weken laten toe dat
meervoudige toedieningen van het onderzoeksmiddel gedurende 14 dagen toegediend
kunnen worden aan mensen. Toch kan een mogelijk effect op de vruchtbaarheid van
mannen niet uitgesloten worden en daarom zal de vruchtbaarheid van de
vrijwilligers in het onderzoek bekeken worden door een aantal
vruchtbaarheidsindicatoren (inhibine B, follikel stimulerend hormoon,
testosteron) te meten.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie