Een studie om de optimale dosering voor een continu infuus flucloxacilline te bepalen

Flucloxacilline is een smal-spectrum antibioticum dat geregistreerd is voor
intermitterend gebruik. De werking van flucloxacilline is echter
tijdsafhankelijk en de effectiviteit kan het beste worden beschreven met de
tijd dat de vrije fractie van flucloxacilline groter is dan de MIC (minimale
inhibiratory concentration). Het toedienen van flucloxacilline via een continu
infuus zou qua werkzaamheid mogelijk effectiever zijn. Daarnaast biedt het
continu toedienen van flucloxacilline voor de patient en de verpleging
praktische voordelen. Er hoeft minder vaak een gift te worden gegeven en de
patient kan eenvoudiger met deze therapie naar huis.
Onderzoek in gezonde vrijwilligers toonde aan dat er mogelijk een 65% lagere
dagdosering kan worden gegeven bij het toedienen als continu infuus. Bij IC
patienten is er juist mogelijk een hogere dosering nodig door de veranderde
kinetiek. Welke dosering er moet worden gegeven bij niet IC patienten als
continu infuus is echter nog onvoldoende onderzocht. Als eerste willen we
onderzoeken wat de populatiekinetiek is van flucloxacilline bij niet
IC-patienten en de covariabelen zoals oa nierfunctie bepalen. Vervolgens willen
we een nieuw doseerregime opstellen voor het continue infuus. Tot slot willen
we de nieuwe dosering valideren.

Deel A
Stap 1
Primaire doelstelling: De populatiefarmacokinetiek van flucloxacilline bepalen
voor niet IC-patienten en screenen voor covariabelen die de kinetiek van
flucloxacilline beinvloeden (zoals oa demografische gegevens en nierfunctie)

Stap 2
Primaire doelstelling: Een nieuw continu doseerschema opstellen welke een
farmacokinetisch eindpunt van 100% van de tijd>MIC (met een maximale spiegel
van 7,5 mg/L voor de vrije concentratie flucloxacilline) voor 90% van de
populatie haalt.

Deel B
Stap 3
Primaire doelstelling: Het valideren van het nieuwe continue doseerschema op
het farmacokinetische eindpunt van 100% van de tijd>MIC (met een maximale
spiegel van 7,5 mg/L voor de vrije concentratie flucloxacilline) voor 90% van
de populatie.
Secundaire doelstelling: Het beschrijven van de tolerantie van het nieuwe
continue doseerschema voor flucloxacilline

Deel A
Patienten die al behandeld worden met intraveneuze therapie met flucloxacilline
komen in aanmerking voor deze studie. Bij de patienten worden bloedmonsters
afgenomen waarin het gehalte flucloxacilline wordt bepaald. Bloedafname zal
plaatsvinden op steady state, 2x bij een continu infuus (24 uur na elkaar). En
bij een intermitterend infuus wordt op drie tijdstippen een bloedmonster
afgenomen, dit wordt na 24 uur herhaald.
Vervolgens wordt met behulp van deze spiegels een computermodel gebouwd. Met
behulp van het computermodel wordt een advies gegeven voor de dosering van een
continu infuus flucloxacilline waarbij de vrije fractie 100% boven de MIC zit.
Hierbij mag de maximale dosering 12 gram per 24 uur zijn en is de spiegel van
de vrije concentratie flucloxacilline maximaal 7,5 mg/L.


Deel B
Patienten die een indicatie hebben om te worden behandeld met intraveneuze
therapie met flucloxacilline komen in aanmerking voor deze studie. Deze
patienten krijgen een continu infuus flucloxacilline met de dosering zoals
ingeschat met het in part A gemaakte computermodel. Vervolgens wordt op steady
state een bloedspiegel flucloxacilline afgenomen en wordt bepaald of deze hoog
genoeg is. Naar aanleiding van de bloedspiegel wordt de dosering vervolgd of
aangepast. Tevens wordt de tolerantie van het doseerschema in kaart gebracht.

Part B: een nieuwe doseerschema flucloxacilline iv wordt toegepast en hierbij wordt TDM uitgevoerd.

Deel A
Bij patiënten die deel zullen nemen aan deel A krijgen een reguliere
behandeling met intraveneus flucloxacilline. Er worden extra bloedmonsters
afgenomen op twee verschillende dagen. Bij een continu infuus wordt er elke dag
op 1 tijdstip een monster afgenomen. Bij intermitterende toediening wordt er op
t=0, t=0,5 en t=3 uur een bloedmonster afgenomen, dit wordt de volgende dag
herhaald. De belasting voor de patient zijn de extra bloedafnames. Dit brengt
een risico met zijn mee van pijn bij het aanprikken of kans op blauwe plekken.
Verder krijgen alle patiënten de standaard behandeling zoals gebruikelijk in
het ziekenhuis.

Deel B
Patiënten die deelnemen aan deel B van de studie krijgen een aangepaste
dosering flucloxacilline. Het risico is dat zij hierbij gedurende een korte
tijd over of onderbehandeld zullen worden. Wanneer de steady state is bereikt
wordt er een bloedmonster afgenomen. Op basis van de uitslag wordt de dosering
aangepast. Hierbij wordt een extra bloedmonster afgenomen. Dit brengt een
risico met zijn mee van pijn bij het aanprikken of kans op blauwe plekken.