Een 52 weken durend multicentra, dubbel blind, placebo gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van Ixekizumab (LY2439821) bij bDMARD naïeve patienten met niet-radiografische axiale spondyloartritis

Axiale spondyloartritis (axSpA) is een chronische ontstekingsziekte die
voornamelijk het axiale skelet treft (sacro-iliacale gewrichten en de
wervelkolom) waarbij de symptomen zich gewoonlijk tussen de leeftijd van 10 tot
30 jaar openbaren. Wereldwijd lijdt maximaal 1,4% van de Kaukasische volwassen
bevolking aan axSpA. De huidige zorgstandaard voor nonrad axSpA omvat
regelmatige lichaamsbeweging, fysiotherapie en non-steroïdale
ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID*s). Van TNF-remmers is ook aangetoond
dat ze werkzaam zijn bij nonrad-axSpA; deze zijn echter nog niet wereldwijd
goedgekeurd voor deze indicatie en ongeveer 40% van de patiënten vertoont
slechts een gedeeltelijke respons op TNF-remmers. Injecties met
corticosteroïden kunnen ook enige verlichting geven. Hoewel NSAID*s de
eerstelijnsbehandeling vormen voor axSpA, zijn ze niet doeltreffend voor of
worden ze niet goed verdragen door alle patiënten. In tegenstelling tot
patiënten met RA, reageren patiënten met axSpA niet goed op conventionele
ziektemodificerende antireumatica (cDMARD*s) of systemische corticosteroïden.
Ixekizumab (LY2439821) is een gehumaniseerd immunoglobuline G van subklasse 4
(IgG4) monoklonale antistof (MAb) die de cytokine interleukine-17A (IL-17A, ook
IL-17 genoemd) neutraliseert. Er bestaat overtuigend wetenschappelijk bewijs
dat de IL 23/IL-17-route een belangrijk rol speelt bij de pathogenese van
axSpA. Onlangs gepubliceerde gegevens van fase 3 onderzoeken naar secukinumab
(Cosentyx®), een geneesmiddel met een vergelijkbaar werkingsmechanisme (MoA)
als ixekizumab, hebben de werkzaamheid aangetoond van het remmen van IL-17A bij
patiënten met radiografische axiale spondyloartritis (rad-axSpA, ook
ankyloserende spondylitis genoemd) die naïef waren voor biologische
ziektemodificerende antireumatica (bDMARD*s) of eerder tumornecrosefactor-
(TNF) remmers hebben gekregen. In het huidige onderzoek worden de werkzaamheid
en veiligheid van ixekizumab geëvalueerd bij patiënten met
niet-radiografische-axSpA (nonrad-axSpA) die naïef zijn voor bDMARD.

De primaire doelstelling is de vergelijking van beide ixekizumab-schema*s (elke
2 weken 80 mg of elke 4 weken 80 mg) met een placebo bij patiënten met actieve
nonrad-axSpA in week 16
De belangrijkste secundaire doelstelling is de vergelijking van beide
ixekizumab-schema*s (elke 2 weken 80 mg of elke 4 weken 80 mg) met een placebo
bij patiënten met actieve nonrad-axSpA in week 16 en week 52.
Andere secundaire doelstellingen zijn:
• Vergelijking van beide ixekizumab-schema*s (elke 2 weken 80 mg of elke 4
weken 80 mg) met een placebo gedurende de periode van 52 weken
• Verkenning van het effect van de aanvangsdosis (160 mg in vergelijking met 80
mg)
• Evaluatie van de incidentie van antistoffen tegen ixekizumab en het verband
hiervan met de werkzaamheid van ixekizumab
• Meting van de blootstelling aan ixekizumab en evaluatie van het verband
tussen de blootstelling en de werkzaamheid en het verband tussen de
blootstelling en de immunogeniciteit
Het belangrijkste verkennende doel betreft verkenning van de biomarkers die
verband houden met de ziekte of met de IL23/IL 17-route.

Onderzoek I1F-MC-RHBX (RHBX) is een fase 3-, multicenter, gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd poliklinisch onderzoek met parallelle groepen
waarin de werkzaamheid en veiligheid worden onderzocht van 2
behandelingsschema*s van ixekizumab (elke 2 weken 80 mg en elke weken 4 weken
80 mg s.c.) in vergelijking met een placebo s.c. bij patiënten met actieve
nonrad-axSpA die bDMARD-naïef zijn, tijdens een dubbelblinde
behandelingsperiode van 52 weken (periode 2). Het onderzoek heeft 3
behandelingsgroepen tijdens de geblindeerde doseringsperiode van 52 weken: elke
4 weken 80 mg ixekizumab, elke 2 weken 80 mg ixekizumab en een placebo in een
verhouding van 1:1:1. In elke groep die met ixekizumab wordt behandeld, krijgt
de helft van de patiënten een aanvangsdosis van 80 mg en de andere helft een
aanvangsdosis van 160 mg (1:1 gerandomiseerd). Randomisatie wordt
gestratificeerd per land en MRI/CRP-status bij baseline (positieve MRI en
verhoogde C-reactieve proteïne [CRP]; positieve MRI en niet-verhoogde CRP;
negatieve MRI en verhoogde CRP). Alle doses worden via een subcutane injectie
toegediend. Bij dit onderzoek worden ongeveer 300 gerandomiseerde patiënten
opgenomen.

De geblindeerde doseringsperiode betreft een vergelijking tussen ixekizumab in 2 behandelingsschema>s (elke 2 weken 80 mg en elke 4 weken 80 mg) en de placebobehandeling. Elk behandelingsschema met ixekizumab heeft patiënten die een aanvangsdosis van 80 mg of 160 mg krijgen; patiënten worden in een verhouding van 1:1 random aan een aanvangsdosis toegewezen. Alle doses worden via een subcutane injectie toegediend. Bij baseline (week 0) worden alle patiënten gerandomiseerd naar een behandelingsgroep en krijgen ze 2 injecties. Patiënten die zijn toegewezen aan het ixekizumab-behandelingsschema met een aanvangsdosis van 160 mg, krijgen 160 mg ixekizumab als 2 subcutane injecties (80 mg per subcutane injectie). Patiënten die zijn toegewezen aan het ixekizumab-behandelingsschema met een aanvangsdosis van 80 mg, krijgen 80 mg ixekizumab als 1 subcutane injectie en 1 subcutane injectie met een placebo). Patiënten die zijn toegewezen aan de placebobehandeling krijgen 2 subcutane injecties met een placebo. Na week 0 krijgen alle patiënten tot en met week 50 elke 2 weken 1 injectie. Vanaf week 16 tot week 44 kan een patiënt, ongeacht zijn of haar oorspronkelijke behandelingsgroep, door een onderzoeker op basis van diens klinische oordeel worden aangemerkt als een slechte responder. Op dat moment kunnen naar inzicht van de onderzoeker veranderingen worden aangebracht in de achtergrondtherapie en/of kan biologische rescuemedicatie worden toegevoegd (elke 2 weken 80 mg ixekizumab), terwijl deze geblindeerd blijft ten aanzien van de oorspronkelijk bij randomisatie toegewezen behandeling.

Het experimentele product en andere medicatie die volgens het protocol nodig
zijn en de onderzoeksprocedures brengen bepaalde risico*s en ongemakken met
zich mee, zoals beschreven in patiëntinformatieblad. De combinatie van het
experimentele geneesmiddel en de onderzoeksprocedures kan gepaard gaan met
extra risico*s of ongemakken die op dit moment niet volledig bekend zijn. De
meest voorkomende bijwerkingen van ixekizumab zijn: loopneus en keelpijn,
verkoudheidssymptomen, infectie van de bovenste luchtwegen, reactie op de
plaats van injectie, hoofdpijn, verergering van reumatoïde artritis,
urineweginfectie, irritaties van de sinussen, plaats van injectie, roodheid op
de plaats van injectie, diarree, pijn in de rug, bronchitis, hoge bloeddruk,
duizeligheid, gewrichtspijn, hoest, misselijkheid, vertigo.
De patiënten ondergaan een aantal onderzoeksprocedures, zoals subcutane
injecties, bloedafnames, TB-huidtest, röntgenopnamen, MRI en ecg*s. Deze kunnen
ook gepaard gaan met bepaalde risico*s. De procedures kunnen ook andere,
onbekende risico*s hebben. Deze risico*s worden beschreven in het formulier
voor geïnformeerde toestemming.
Door IL-17A selectief met ixekizumab aan te grijpen wordt verondersteld dat
therapeutisch voordeel wordt geboden zonder de afweermechanismen onnodig te
belasten. Als zodanig kan ixekizumab een therapeutische optie zijn voor
patiënten voor wie NSAID*s geen uitkomst waren en voor patiënten die niet
langer een respons vertonen, geen respons hebben vertoond of die de
geneesmiddelen die momenteel verkrijgbaar zijn niet kunnen verdragen.
Ixekizumab kan vergeleken met huidige op de markt verkrijgbare therapieën een
gunstiger veiligheidsprofiel hebben.