De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de renale veiligheid van CSL112 bij deelnemers met matig-ernstige RI en AMI na toediening van maximaal 4 wekelijkse infusies met CSL112.De secundaire doelstellingen van het onderzoek…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Myocardaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het renale veiligheidsprofiel van CSL112 bij deelnemers met matig-ernstige RI
en AMI die maximaal 4 wekelijkse toedieningen van CSL112 ontvangen, worden
beoordeeld middels co-primaire eindpunten van de incidenties van complicaties
die optreden tijdens de behandeling, zoals (1) renale SAE's ('serious adverse
events' * ernstige ongewenste voorvallen) zoals hieronder gedefinieerd, en (2)
AKI, gedefinieerd als een absolute stijging in serumcreatinine vanaf de
baseline * 0,3 mg/dl (26,5 *mol/l) gedurende de actieve behandelingsperiode die
aanhoudt bij herhaalde meting door het centraal laboratorium niet eerder dan 24
uur na de verhoogde waarde. Als er geen herhaalde waarde wordt verkregen (als
gevolg van, bijvoorbeeld, geen vervolg of een protocolschending), voldoet een
enkele serumcreatininewaarde die vanaf de baseline * 0,3 mg/dl (26,5 *mol/l) is
gestegen gedurende de actieve behandelingsperiode ook aan de definitie van AKI.
'Die optreedt/optreden tijdens de behandeling' wordt gedefinieerd als optredend
bij of na aanvang van het eerste infuus. De baseline voor vaststelling van AKI
wordt gedefinieerd als de pre-infuus serumcreatininewaarde (test van centraal
laboratorium) op onderzoeksdag 1.
Een renale SAE wordt gedefinieerd als elk ernstig ongewenst voorval met een
MedDRA PT ('preferred term' * voorkeursterm) die is opgenomen in de
gestandaardiseerde MedDRA-zoekopdracht (SMQ) Acuut nierfalen of een PT van
tubulaire niernecrose, corticale niernecrose, niernecrose of papillaire
niernecrose.
Incidentiecijfers worden gebaseerd op het aantal deelnemers waarbij het voorval
van belang ten minste 1 maal optrad; dat wil zeggen, een deelnemer met 2 renale
SAE's die optreden tijdens de behandeling of 2 voorvallen van AKI wordt eenmaal
geteld.
Secundaire uitkomstmaten
Eindpunten voor secundaire veiligheid en verdraagzaamheid zijn onder andere:
1. Het optreden van eventuele TEAE's ('treatment-emergent adverse events' *
ongewenste voorvallen die optreden tijdens de behandeling) gedurende het
onderzoek.
2. Het optreden van bijwerkingen of vermoede bijwerkingen die optreden tijdens
de behandeling, gedefinieerd als:
a. Alle TEAE's, waaronder lokale verdraagzaamheidsvoorvallen, die optreden
gedurende of binnen 1 uur na een infuus, of
b. Die TEAE's waarvan de onderzoeker of sponsor aangeeft dat zij oorzakelijk
gerelateerd kunnen zijn aan de toediening van het onderzoeksproduct (CSL112 of
placebo), of
c. Alle TEAE's waarvan de oorzakelijke beoordeling van de onderzoeker ontbreekt
of niet geheel duidelijk is, of
d. Alle TEAE's waarvan de incidentie in een actieve behandelgroep het
incidentiecijfer aangepast aan de duur van de blootstelling in de placebogroep
met 30% of meer overschrijdt, mits het verschil in incidentiecijfers 1% of meer
is.
3. Veranderingen vanaf de baseline (d.w.z. pre-infuus op onderzoeksdag 1) tot
aan het eind van de actieve behandelingsperiode in de nierstatus gedefinieerd
als:
a. Absolute stijgingen vanaf de baseline in serumcreatinine, als volgt:
i. * baselinewaarde
ii. > 0 tot < 0,3 mg/dl
iii. * 0,3 tot * 0,5 mg/dl
iv. > 0.5 mg/dl
b. Stijgingen in serumcreatinine die aanhouden gedurende * 24 uur bij herhaalde
meting, als volgt:
i. * 1,5 x baselinewaarden
ii. * 2 x baselinewaarde
iii. * 3 x baselinewaarde
iv. serumcreatinine * 4,0 mg/dl (353,6 *mol/l)
c. Initiatie van nierfunctievervangende therapie
d. Een daling van eGFR met * 25% vanaf de baseline die begint tijdens de actieve
behandelingsperiode en die aanhoudt tot aan het laatste onderzoeksbezoek
4. Verandering vanaf de baseline (d.w.z. pre-infuus op onderzoeksdag 1) in de
hepatische status die optreedt tijdens de actieve behandelingsperiode en die
aanhoudt gedurende * 24 uur bij herhaalde meting, als volgt:
a. ALT > 3 x ULN
b. ALT > 5 x ULN
c. ALT > 10 x ULN
d. Totaal serumbilirubine > 1,5 x ULN (Opmerking: Bij deelnemers met een
voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert wordt dit onderzoek gebaseerd op
indirecte bilirubine.)
e. Totaal serumbilirubine > 2 x ULN (opmerking: Bij deelnemers met een
voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert wordt dit onderzoek gebaseerd op
indirecte bilirubine.)
f. Mogelijke gevallen die voldoen aan de wet van Hy, zoals gedefinieerd in de
richtlijnen voor de industrie van de Amerikaanse FDA (Food and Drug
Administration): Leverletsel
als gevolg van medicatie: Premarketing klinische evaluatie (juli 2009; zie
sectie 9.1.3.3 voor een definitie van de wet van Hy).
5. Bloedingsvoorvallen die optreden tijdens de behandeling zoals gedefinieerd
door de criteria van het Bleeding Academic Research Consortium (BARC) (Mehran
et al, 2011) vanaf aanvang van het eerste infuus tot het einde van de
veiligheidsvervolgperiode.
6. Klinisch significante veranderingen in klinische laboratoriumtestresultaten
(serum biochemie, hematologie en urineanalyse), uitkomsten van lichamelijke
onderzoeken, lichaamsgewicht, elektrocardiogrammen (ECG's) en vitale functies
(bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur).
7. Het optreden van bindende antilichamen die specifiek zijn voor apoA-I en/of
CSL112.
Achtergrond van het onderzoek
Acuut coronair syndroom (ACS) is een levensbedreigende aandoening, die meestal
optreedt als een atherosclerotische plaque scheurt of erodeert, wat leidt tot
trombusvorming in een hartslagader. Een trombus in een hartslagader kan
resulteren in onstabiele angina (UA), een myocardinfarct (MI [d.w.z. een
hartaanval]) of plotseling overlijden. Zelfs na herstel van een acute episode
van ACS blijven patiënten een verhoogd risico hebben. De
kortetermijnmorbiditeit en -mortaliteit die worden geassocieerd met zowel de
index coronair voorval als de index recidiverende cardiovasculaire (CV)
voorvallen kunnen wel 20% per jaar zijn, en zijn omgekeerd gerelateerd aan de
nierfunctiestatus, zodanig dat deelnemers met een milde, matig-ernstige en
ernstige nierfunctiestoornis (RI) een progressief slechtere
langetermijnprognose hebben in vergelijking met patiënten met een normale
nierfunctie. Bij patiënten met ACS en RI is de prognose, zowel op de korte als
lange termijn, slechter dan bij patiënten met een normale nierfunctie,
aangezien het risico op CV-voorvallen en mortaliteit omgekeerd evenredig is aan
de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid . Daarom zou de identificatie van
therapieën die veilig en effectief zijn bij patiënten met gelijktijdige RI en
ACS een belangrijke vooruitgang in medische therapie vertegenwoordigen.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de renale
veiligheid van CSL112 bij deelnemers met matig-ernstige RI en AMI na toediening
van maximaal 4 wekelijkse infusies met CSL112.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
1. Het verder kenmerken van de veiligheid en verdraagzaamheid van CSL112 bij
deelnemers met matig-ernstige RI en AMI.
2. Het kenmerken van de PK van CSL112 na toediening van meerdere doses bij
deelnemers met matig-ernstige RI en AMI.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase
2-onderzoek met parallelgroep voor de beoordeling van de veiligheid en
verdraagzaamheid van maximaal 4 wekelijkse IV-toedieningen van 6 g CSL112 in
vergelijking met placebo bij deelnemers met matig-ernstige RI en AMI.
In het hoofdonderzoek worden ongeveer 81 deelnemers ingeschreven die
willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 2:1 om 6 g CSL112 (54
deelnemers) versus placebo (27 deelnemers) te ontvangen. Om te garanderen dat
ten minste één derde van de onderzoekspopulatie een eGFR in het chronische
nierziekte (CKD) 3b-bereik (30 tot < 45 ml/min/1,73 m2) heeft, zal niet meer
dan twee derde onderzoekspopulatie een eGFR in het CKD 3a-bereik ( 45 tot < 60
ml/min/1,73 m2) hebben. Randomisatie van de 81 deelnemers wordt gestratificeerd
door eGFR (30 tot < 45 ml/min/1,73 m2 of 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2) zoals
berekend aan de hand van de CKD-EPI-formule ('Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration') en aan de hand van medische voorgeschiedenis van
diabetes waarvoor een huidige behandeling met anti-diabetica (ja of nee) nodig
is.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het onderzoek bestaat uit een screening en 2 onderzoeksperiodes: een actieve behandelingsperiode waarin patiënten 4 IV-infusies met onderzoeksproduct ontvangen (d.w.z. CSL112 of placebo) gedurende ongeveer 29 dagen en een veiligheidsvervolgperiode (ongeveer 30 dagen)
Inschatting van belasting en risico
Bij een farmaceutisch onderzoek als dit kunnen niet alle risico's of
bijwerkingen worden voorspeld. Elke persoon
kan anders reageren op een onderzoeksmiddel. Op dit moment hebben ongeveer 102
mensen (69 gezonde volwassenen en 33 patiënten)
CSL112 gekregen in drie andere afgeronde wetenschappelijke onderzoeken.
Daarnaast hebben ongeveer 839
patiënten met een normale nierfunctie of lichte nieronsufficiëntie en MI, 12
gezonde volwassenen en 12
volwassenen met matige nierinsufficiëntie CSL112 gekregen in lopende
onderzoeken. Uit de beschikbare
onderzoeksgegevens van de afgesloten onderzoeken blijkt dat de volgende
bijwerkingen die zijn gemeld
mogelijk verband houden met CSL112:
* Reacties op de injectie- en infuusplaats: onder andere pijn, roodheid,
zwelling, koud gevoel en
ontsteking op de plek van de intraveneuze canule
* Reacties op de plaats van de venapunctie of katheter: onder andere een
bloeduitstorting of zwelling
op de plaats an de bloedafname of de intraveneuze canule
* Hoofdpijn
Meer informatie m.b.t. de bijwerkingen zijn te vinden in bijlage 3 van het
informed consent form.
Patienten kunnen er niet van uitgaan dat de aandoening verbetert als gevolg van
hun deelname aan dit wetenschappelijke onderzoek, omdat zij misschien geen
rechtstreeks voordeel zullen hebben als zij aan dit onderzoek meedoen.
De informatie die we uit dit onderzoek verkrijgen, kan in de toekomst misschien
van nut zijn om de behandeling van mensen met dezelfde medische aandoeningen te
verbeteren.
Publiek
Emil-von-Behring-Strasse 76
Marburg DE-35041
DE
Wetenschappelijk
Emil-von-Behring-Strasse 76
Marburg DE-35041
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deelnemers kunnen worden ingeschreven in het onderzoek als aan alle voorwaarden voor deelname is voldaan:
1. In staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en bereid en in staat alle
protocolvereisten na te leven.
2. Mannen of vrouwen van ten minste 18 jaar oud ten tijde van het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Aangetoonde matig ernstige RI (eGFR * 30 en < 60 ml/min/1,73 m2) vóór randomisatie, zoals berekend door de interactieve responstechnologie (IRT) aan de hand van de CKD-EPI-vergelijking (Levey et al., 2009; Stevens et al., 2010). De serumcreatininewaarde (test lokaal laboratorium) die is vastgesteld bij bezoek 2 (onderzoeksdag 1) moet worden gebruikt voor deze berekening.
4. Aangetoonde myocardiale necrose in een klinische setting die overeenstemt met een type I (spontane) AMI, zoals gedefinieerd door het volgende: a. Vaststelling van een stijging en/of daling van cardiale troponine-I of -T met ten minste 1 waarde boven de referentiebovengrens van het 99e percentiel. EN,
b. Eén of meer van de volgende:
i. Symptomen van ischemie
ii. Nieuwe (of waarschijnlijk nieuwe) significante veranderingen in ST/T-golven of linker bundeltakblok (LBBB)
iii. Ontwikkeling van pathologische Q-golven op ECG
iv. In beelden aangetoond nieuw verlies van levensvatbaar myocardium of plaatselijke afwijking in vaatwandbeweging
v. Identificatie van intracoronaire trombus middels angiografie
5. Gedocumenteerd bewijs van een stabiele nierfunctie en geen klinisch vermoeden van AKI (acute kidney injury * acute nierbeschadiging) ten minste 12 uur na FMC voor de index AMI. Voor deelnemers die angiografie ondergaan met of zonder PCI, moet een stabiele nierfunctie ten minste 12 uur na IV-contrast worden bevestigd en zijn gedefinieerd als een serumcreatininewaarde die < 0,3 mg/dl is gestegen vanaf de toedieningswaarde vóór contrast. Als de serumcreatininewaarde (test lokaal laboratorium) na contrast * 0,3 mg/dl is gestegen vanaf de toedieningswaarde vóór contrast, is het mogelijk dat het laboratoriumonderzoek minimaal 24 uur na het initiële onderzoek eenmaal wordt herhaald om te kijken of er een stabiele nierfunctie is. De serumcreatininewaarde bij herhaling moet < 0,3 mg/dl zijn gestegen vanaf de toedieningswaarde vóór contrast en er mag geen vermoeden van AKI zijn, anders komt de deelnemer niet in aanmerking voor het ontvangen van het eerste infuus (tabel 7).
OPMERKING: Als er meerdere lokale laboratoriumtests zijn uitgevoerd vóór toediening van het contrastmiddel, dan moet de serumcreatininewaarde die qua tijd het dichtst vóór de toediening van het contrastmiddel ligt, worden gebruikt als de referentiewaarde die wordt gebruikt om de stabiliteit van de nierfunctie te beoordelen.
6. Vrouwelijke deelnemers moeten post-menopauzaal zijn of een negatieve urinezwangerschapstest hebben ten tijde van het screeningsbezoek en voor randomisatie.
a. Menopauze wordt gedefinieerd als ouder dan 60 jaar, of van 45 tot en met 60 jaar oud met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar en een bevestigend follikelstimulerend
hormoon (FSH)-waarde > 30 IE/l.
b. Vrouwen van 45 tot en met 60 jaar oud die ten minste 1 jaar geen amenorroe hadden
of een screenings-FSH hebben van * 30 IE/l moeten een acceptabele
anticonceptiemethode gebruiken gedurende het onderzoek, zoals hieronder beschreven.
c. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten bereid en in staat zijn te stoppen met het geven van borstvoeding, en een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende het onderzoek en
tot 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksproduct.
7. OPMERKING: Acceptabele anticonceptiemethoden zijn: (1) onthouding indien dit de voorkeur heeft en de normale levensstijl van de deelnemer is. Dit omvat tevens het onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de volledige risicoperiode die geassocieerd wordt met de onderzoeksbehandelingen. Periodieke
onthouding (kalender-, symptothermale, postovulatiemethodes), vroegtijdige terugtrekking (coïtus interruptus), alleen spermiciden en lactationele amenorroemethode (LAM) zijn geen acceptabele definities van onthouding; (2) hormonale methode; (3) 2 barrièremethode, waarbij 1 methode het mannelijk condoom is; of (4) het gebruik van een spiraaltje (meer dan 3 maanden vóór randomisatie geplaatst); of (5) chirurgische sterilisatie (meer dan 3 maanden vóór randomisatie). Acceptabele hormonale methodes zijn onder andere: orale anticonceptiva, anticonceptiepleister, prikpil, vaginale ring met oestrogeen/progestine, of een anticonceptie-implantaat. Acceptabele barrièremethodes zijn onder andere: vrouwen- of mannencondoom met spermadodend schuim of spermadodende gel, of pessarium met spermadodend schuim of spermadodende gel. Een vrouwen- en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.
7. De onderzoeker is van mening dat de deelnemer bereid en in staat is aan alle eisen van het protocol te voldoen.
8. Bereid niet deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek tot de afronding van het
laatste onderzoeksbezoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deelnemers mogen niet deelnemen aan dit onderzoek als aan een of meer van de volgende exclusiecriteria wordt voldaan:
1. Symptomen, biomarkerstijging of veranderingen in ECG anders dan die van de gebeurtenissenindex die consistent zijn met een diagnose van een AMI, maar die waarschijnlijk niet worden veroorzaakt door primaire myocardischemie (bijv. PCI of MI gerelateerd aan een omleiding in de kransslagader [coronary slagader bypass graft * CABG], stenttrombose, aritmie, hartfalen, trauma, nierinsufficiëntie, etc.) (Zie Derde universele definitie van MI in bijlage II)
2. Aanhoudende hemodynamische instabiliteit gedefinieerd als een van de volgende:
a. Een voorgeschiedenis van hartfalen in de NYHA-klasse III of IV (New York Heart Association) in het afgelopen jaar
b. Killip-klasse III of IV (bijlage III)
c. Aanhoudende en/of symptomatische hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mm Hg)
d. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 30%
3. Geplande CABG gedurende de actieve behandelingsperiode
4. Aangetoonde hepatobiliaire ziekte zoals aangegeven door 1 of meer van de volgende aspecten bij screening:
a. Huidige actieve hepatische dysfunctie of actieve biliaire obstructie
b. Chronische cirrose of een voorgeschiedenis daarvan of van een actieve infectieuze/inflammatoire hepatitis
Opmerking: Indien de deelnemer een medische voorgeschiedenis heeft van herstelde hepatitis A, B of C zonder bewijs van cirrose, kan hij/zij worden overwogen voor inclusie als er gedocumenteerd bewijs is dat er geen actieve infectie is (d.w.z. antigeen en/of polymerasekettingreactie [PCR]-negatief).
c. ALT > 3 x ULN of totale bilirubine > 1,5 x ULN ten tijde van randomisatie. Echter,
deelnemers met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Vóór insluiting moet contact worden opgenomen met de medische toezichthouder om de geschiktheid van de deelnemer te bevestigen (zie sectie 8.2.2.1, tabel 7).
5. Voorgeschiedenis van AKI na eerdere blootstelling aan een IV-contrastmiddel. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een allergie voor IV-contrastmiddel mogen deelnemen aan het onderzoek als er geen bewijs is van ernstige klinische restverschijnselen ten tijde van de toestemming. Er moet contact op worden genomen met de medische toezichthouder om geschiktheid voor deelname te bespreken.
6. Een voorgeschiedenis van huidige proteïnurie in het nefrotisch bereik als > 3500 mg/24 uur of > 3000 mg/g creatinine, of 4+ proteïnurie op urine-dipstick bij screening, ondanks het gebruik van angiotensine converterend enzym remmer (ACE-I)- of angiotensine receptorblokkertherapie.
7. Lichaamsgewicht < 50 kg
8. Bekende voorgeschiedenis van allergieën, overgevoeligheid of deficiënties als volgt:
a. Allergie voor sojabonen of pinda's
b. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct, of voor bepaalde hulpstoffen van het onderzoeksproduct
c. Een bekende voorgeschiedenis van IgA-deficiëntie of antilichamen voor IgA
9. Een andere ernstige comorbide aandoening, een ander gelijktijdig geneesmiddel, of een ander probleem waardoor de deelnemer niet geschikt is voor deelname aan het onderzoek, waaronder onder andere:
a. Een comorbide aandoening met een geschatte levensverwachting van * 6 maanden
b. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
c. Deelgenomen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of een aanzienlijke hoeveelheid bloed is afgenomen (* 500 ml) in de voorgaande 3 maanden. Dit omvat toediening van alle andere onderzoeksmiddelen binnen 3 maanden voor de eerste toediening van het huidige onderzoeksproduct of op enig moment gedurende het onderzoek
d. Alcohol-, drugs- of geneesmiddelmisbruik binnen 1 jaar vóór toestemming voor dit onderzoek
e. Behandeling met antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie,
gerichte therapie of gentherapie) binnen 3 maanden voor de eerste toediening van
het onderzoeksproduct of op enig moment gedurende het onderzoek. Herstel van gerelateerde toxiciteiten (bijv. hematologisch) moet worden gedocumenteerd in het brondocument.
OPMERKING: Gebruik van lagedosischemotherapie voor de behandeling van een andere aandoening dan kanker (bijv. reumatische ziekte) kan worden toegestaan. Er moet contact worden opgenomen met de medische toezichthouder om de geschiktheid voor deelname te bespreken.
f. Eerder gerandomiseerd in of deelgenomen aan dit onderzoek of eerder blootgesteld aan CSL112
g. Een geestelijke aandoening waardoor de deelnemer (of de juridisch aanvaardbare
vertegenwoordiger[s] van de deelnemer) de aard, omvang en mogelijke gevolgen
van het onderzoek niet begrijpt
h. Deelnemers die in hechtenis zitten, waaronder gevangenen of personen die gedwongen zijn opgenomen voor behandeling van een psychiatrische of fysieke aandoening (bijv. een infectieziekte)
i. Niet kunnen of willen naleven van enig vervolg, en/of niet bereid beoordeling van medische dossiers toe te staan tot het einde van de vervolgperiode.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003017-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02742103 |
| CCMO | NL60082.056.16 |