Onderzoek naar de werking en bijwerkingen van het Vvax001 therapeutische Semliki Forest Virus vaccin, voor de behandeling van (voorstadia van) baarmoederhalskanker.

HPV-infectie is een belangrijke oorzaak van premaligne genitale en orofaryngeal
laesies, baarmoederhalskanker, vulva kanker, anale kanker, en penis cancer.
HPV-geïnduceerde kanker is de tweede grootste oorzaak van sterfgevallen door
kanker bij vrouwen wereldwijd. De huidige behandeling van premaligne genitale
HPV-geïnduceerde laesies bestaat primair uit chirurgische verwijdering van de
lesie, wat gepaard kan gaan met ongemakken en een risico op complicaties zoals
bloeding, stenose en / of cervixinsufficiëntie, wat kan leiden tot
onvruchtbaarheid. Bovendien, wordt de onderliggende HPV-infectie met deze
behandeling niet uitgeroeid.
Therapeutische vaccinatie is een aantrekkelijk alternatief voor de huidige
behandelingsmogelijkheden van deze premaligne aandoeningen en (invasieve)
kanker.
Het therapeutische vaccin is erop gericht om een afweerreactie op te wekken
tegen cellen die geïnfecteerd zijn met HPV-16. Deze lichaamseigen afweer kan de
kankercellen, of de HPV-geïnfecteerde cellen die zich tot kankercellen kunnen
ontwikkelen, herkennen en afbreken. Indien een langdurige immuunrespons wordt
opgewekt door het therapeutische vaccin kan terugkeer van de ziekte worden
voorkomen.
In deze studie zal gebruik worden gemaakt van een vaccinatiestrategie met
replicatie-incompetente Semliki Forest Virus (SFV) dat codeert voor
HPV-gerelateerde tumorantigenen. Intramusculaire vaccinatie met deze
replicatie-incompetente SFV deeltjes (Vvax001) beoogt een therapeutisch
anti-tumor respons op te wekken.

Het doel van dit onderzoek is om de optimale dosering Vvax001 te bepalen
waarbij de hoogste immuunrespons wordt opgewekt. De immunologische
effectiviteit van Vvax001 wordt bepaald door het meten van HPV-16 specifieke
immuunresponsen.
Secondair zullen het veiligheidsprofiel en de bijwerkingen, gepaard gaande bij
intramusculaire injectie van Vvax001, worden onderzocht.

In deze fase I vaccinatie studie zullen vier dosisniveaus van Vvax001 worden
getest ; 5x10^5 , 5x10^6 , 5x10^7 en 2,5x10^8 infectieuze deeltjes ( IP)
Vvax001. Patiënten zullen drie opeenvolgende doses ontvangen, met een interval
van 3 weken. Elke dosis bestaat uit twee injecties van elk 1 ml (totaal 2 ml)
en wordt intramusculair in de bovenbeenspieren toegediend. Cohorten van 3
patiënten per dosis niveau worden behandeld. Gebaseerd op eerdere ervaring met
soortgelijke virale vector vaccins verwachten we geen dosis limiterende
toxiciteit. Desalniettemin zullen opeenvolgende patiënten met een interval van
ten minste 48 uur worden geïncludeerd/gevaccineerd.
Patiënten zullen tot 4 uur na vaccinatie worden geobserveerd in het UMCG. De
observatietijd na de tweede en derde vaccinatie bedraagt 1 uur. Tevens zal er
6-8 uur na vaccinatie telefonisch contact worden opgenomen om eventuele
bijwerkingen (AE's) te kunnen ondervangen.

Patiënten zullen drie dosis Vvax001 toegediend krijgen, met een interval van telkens 3 weken. Elke dosis bestaat uit twee injecties van elk 1 ml (totaal 2 ml) en wordt intramusculair in de bovenbeenspieren toegediend. Vóór vaccinatie zullen anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedbeeld, ureum, elektrolyten en leverfunctietesten en een zwangerschapstest worden afgenomen. Patiënten zullen tot 4 uur na vaccinatie worden geobserveerd in het UMCG. De observatietijd na de tweede en derde vaccinatie bedraagt 1 uur. Tevens zal er 6-8 uur na vaccinatie telefonisch contact worden opgenomen om eventuele bijwerkingen (AE's) te kunnen ondervangen. Perifeer bloed mononucleaire cellen ( PBMC ) worden verzameld ten tijden van baseline, 7-10 dagen na de tweede vaccinatie en 7-10 dagen na de derde vaccinatie om HPV - specifieke immuunreacties te monitoren.

De last in deze fase I studie relatief laag. De studie procedures vereisen 6
bezoeken aan het ziekenhuis. Bilaterale vaccinatie via intramusculaire injectie
wordt drie keer uitgevoerd. 6 venapuncties zullen worden verricht voor PBMC
isolatie en biochemie.
Toxiciteit zal worden ingedeeld op basis van de NCI Common Terminologie
Criteria voor Bijwerkingen Versie 4.0 ( CTCAE ). Gezien het ontwerp van het
Vvax001 vaccin, de resultaten van preklinische dierstudies en eerdere klinische
ervaring met soortgelijke virale vector vaccins, verwachten we geen ernstige
toxiciteit als gevolg van intramusculaire toediening van Vvax001 .