Een fase 1, twee-delig, gerandomiseerde, open-label studie om de relatieve biologische beschikbaarheid en voedseleffect test formuleringen van VX-152 en Ivacaftor bij gezonde proefpersonen te beoordelen

VX 152 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van taaislijmziekte, ook wel cystische fibrose (CF) genoemd. CF is
een erfelijke aandoening en zorgt ervoor dat het lichaam abnormaal taai slijm
produceert. Dit taaie slijm tast de orgaanfunctie aan van onder andere de
longen, de alvleesklier en de lever.

In het menselijk lichaam speelt de *cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator* (CFTR; dit is een eiwit dat aanwezig is in de celmembraan) een
belangrijke rol in het transport van zout en water in en uit cellen. Bij CF
werkt dit eiwit niet goed of wordt het onvoldoende aangemaakt. Als gevolg
daarvan is het transport van zout en water in en uit cellen verstoord en wordt
het slijm abnormaal taai. Van VX-152 wordt verwacht dat het de werking van CFTR
verbetert door de manier van vouwing in de eiwitstructuur aan te passen. VX-152
is niet geregistreerd als geneesmiddel maar is al eerder aan mensen toegediend.

Ivacaftor, is geregistreerd in de VS, in de EU en sommige andere landen onder
de merknaam Kalydeco®, voor patiënten met bepaalde CF afwijkingen. Als u wilt
weten in welke landen, voor welke leeftijden en genetische afwijkingen
Kalydeco® is geregistreerd kunt u dit aan de onderzoeksarts vragen. In dit
onderzoek wordt ivacaftor op sommige momenten toegediend in een toedieningsvorm
die afwijkt van het geregistreerde Kalydeco® tablet.

Het doel van Deel A is te onderzoeken hoe veilig het onderzoeksmiddel VX-152 is
en hoe goed het onderzoeksmiddel wordt verdragen. Ook zal worden onderzocht hoe
snel en in welke mate het onderzoeksmiddel wordt opgenomen en uitgescheiden
door het lichaam (dit heet farmacokinetiek). Daarnaast wordt de veiligheid en
de farmacokinetiek van VX-152 na toediening als 4 verschillende orale
toedieningsvormen van VX-152 (een drankje, vloeistof gevulde capsules en 2
soorten tabletten) en het effect van voedsel op de opname van VX-152 in 1 van
de tabletten.

Het doel van Deel B is te onderzoeken hoe veilig het onderzoeksmiddel ivacaftor
is en hoe goed het onderzoeksmiddel wordt verdragen. Ook zal worden onderzocht
hoe snel en in welke mate het onderzoeksmiddel wordt opgenomen en uitgescheiden
door het lichaam (dit heet farmacokinetiek). Daarnaast wordt de veiligheid en
de farmacokinetiek van ivacaftor na toediening als 2 verschillende orale
toedieningsvormen van ivacaftor (tabletten en vloeistof gevulde capsules) en
het effect van voedsel op de opname van ivacaftor in 1 van deze vormen.

Deel A:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 22 dagen (21 nachten)
in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen zult verblijven.

Deel B:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 16 dagen (15 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum in Groningen zult verblijven.

Deel A: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u 5 maal VX-152 toegediend krijgt. VX-152 wordt gegeven als een drankje, een capsule en 2 soorten tabletten die via de mond zullen worden ingenomen. Deel B: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u 3 maal ivacaftor toegediend krijgt. ivacaftor wordt gegeven als 2 vaste toedieningsvormen die via de mond zullen worden ingenomen.

Deel A:
Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Omdat VX-152 in dit onderzoek voor het eerst meerdere malen
toegediend wordt aan mensen zijn er nog geen bijwerkingen van VX-152 na
meervoudige toediening bekend. Tot de datum van dit formulier zijn enkelvoudige
doseringen tot en met 800 mg toegediend aan gezonde vrijwilligers in een ander
onderzoek.

VX 152 werd over het algemeen goed verdragen zonder zorgen over de veiligheid
van de vrijwilligers, behalve bij een geval van hemolyse (een aandoening
waarbij rode bloedcellen spontaan worden afgebroken) bij één vrijwilliger en
mogelijk een mildere hemolyse in een tweede vrijwilliger. Deze vrijwilligers
bleken een genetische afwijking te hebben, glucose-6-phosphate dehydrogenase
(G6PD) deficiëntie, een enzym tekort. Mensen met een G6PD deficiëntie kunnen
hemolyse krijgen, met een kleine kans op nier beschadiging, na het innemen van
VX-152. Om te voorkomen dat vrijwilligers met deze afwijking aan het huidige
onderzoek deelnemen, zal er tijdens de voorkeuring een extra bloedtest voor
G6PD deficiëntie worden gedaan. Verder worden er, om uw gezondheid beter in de
gaten te houden, extra bloed en urine monsters afgenomen tijdens het onderzoek.

Over het algemeen werd VX-152 in ratten en honden goed verdragen. In ratten
werden bij geen van de toegediende doseringen bijwerkingen gevonden die in
verband konden worden gebracht met VX-152. Wanneer VX-152 werd toegediend aan
honden, werden alleen bij de hoogste dosis bijwerkingen gevonden. De volgende
bijwerkingen zijn het vaakst bij honden waargenomen: een stijging in het
voorkomen van diarree en overgeven, verlies van elasticiteit van de huid,
gebrek aan eetlust en verminderde activiteit. Een andere belangrijke bijwerking
die is waargenomen is een kleine afname in lichaamsgewicht (d.w.z. het
gemiddelde gewicht van de onderzochte groep nam met minder dan 10% af).

Deel B:
Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Ivacaftor is toegelaten op de markt in een aantal landen
inclusief de EU. Meer dan 35 onderzoeken met ivacaftor zijn afgerond of worden
op dit moment uitgevoerd met ongeveer 400 gezonde volwassen vrijwilligers en
800 volwassenen en kinderen met CF.

Veel voorkomende bijwerkingen bij meer dan 10% van de patiënten:
- hoofdpijn
- hoge luchtweg infectie
- verstopte neus
- keelpijn
- buikpijn
- diarree
- verkoudheid
- huiduitslag

Minder vaak voorkomende bijwerkingen bij 5 tot 10% van de patiënten:
- duizeligheid
- bacteriën in sputum
- verstopte neus
- neusverkoudheid

Een paar CF patiënten die ivacaftor of placebo kregen vertoonden tekenen van
leverschade. Deze leverschade werd gezien als abnormale resultaten in bloed
onderzoeken die als onderdeel van het onderzoek werden uitgevoerd. Het
onderzoeksmiddel werd gestopt vanwege hoge niveaus van deze tests die ALT en
AST genoemd worden. Na het stoppen van het onderzoeksmiddel werden de niveaus
weer normaal. Ernstige vormen van lever beschadigingen kunnen permanent worden
of levensbedreigend zijn. De beschikbare gegevens ondersteunen niet dat er een
verband is tussen ivacaftor en de verhoging van de AST en ALT niveaus, hoewel
een mogelijk verband niet volledig kan worden uitgesloten.

Het onderzoeksmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose, een suiker dat in
melkproducten zit, bevatten. De hoeveelheid lactose in een tablet is ongeveer
even veel als de hoeveelheid in een theelepel melk. Van deze hoeveelheid
lactose wordt niet verwacht dat het symptomen veroorzaakt bij mensen met
lactose intolerantie.

Procedurs: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie