Primaire eindpunt: Evalueren van de veiligheid van het nieuwe anti-TB-vaccin RUTI® (25 µg FCMtb) bij patiënten met MDR-TB die positief reageren op de tweede lijns (standaard) MDR-TB behandeling, zoals blijkt uit de klinische, microbiologische, en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Mycobacterium-infectieziekten
- Luchtweginfecties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat van deze studie is veiligheid. Dit wordt beoordeeld
met behulp van klinische, routine-laboratorium en radiologische gegevens
verkregen tijdens follow-up.
- Lokale verdraagbaarheid (beperkte functie, zwelling, roodheid, pijn, jeuk)
worden dagelijks onderzocht gedurende de eerste week en wekelijks in de
resterende 7 weken van de follow-up.
- Systemische verdraagbaarheid (lichaamstemperatuur, pruritis, huiduitslag,
gewrichtspijn, spierpijn, misselijkheid, malaise, hoofdpijn) wordt dagelijks
beoordeeld tijdens de eerste week en wekelijks in de resterende 7 weken
follow-up.
- Klinische beoordeling (bloeddruk, hartslag, ademhaling en pulsoxymetrie):
deze parameters worden gemeten tijdens de screening, onmiddellijk vóór
vaccinatie en in week 1, 2, 3, 4, 6 en 8 gedurende de follow-up.
- bijwerkingen (Adverse Events) die door patiënten spontaan of door de
studie/behandelend arts bij navraag worden vastgesteld.
- Thoraxfoto*s genomen voor vaccinatie en in week 8 follow-up voor beoordeling
van de uitgebreidheid en aard van longafwijkingen
- Laboratoriumtesten bij screening en in week 2 en 8 na vaccinatie:
o volledig bloedbeeld, hematologie;
o serum chemie (lever- en nierfunctie);
o BSE, CRP;
o Glucose
Secundaire uitkomstmaten
Immunogeniciteit is het secundaire eindpunt van het onderzoek en de testen
zullen worden uitgevoerd aan de London School of Tropical Medicine and Hygiene,
UK. Het wordt getest door het meten van de
i) IFN-* productie door gestimuleerde perifere bloed mononucleaire cellen
(PBMC) na stimulatie met een panel van antigenen; placebo en interventie groep
worden op drie tijdstippen (vóór de vaccinatie, 2 en 8 weken na vaccinatie)
vergeleken. De gebruikte techniek is ELISPOT (Enzyme-linked immunosorbent spot)
ii) Mycobacteriële groeiremming assay (Mycobacterial Growth Inhibition Assay,
MGIA). Deze functionele immunogeniciteits-assay meet het cumulatieve vermogen
van de patiënt-verkregen PBMCs de mycobacteriële groei in een ex vivo systeem
te remmen. Mycobacteriële groeiremming wordt gekwantificeerd met een BACTEC
MGIT (Mycobacterial Growth Indicator Tube, net als voor vloeibare kweek)
systeem en het tellen van kolonie-vormende eenheden (CFU count) om de afname
van levende bacteriën na vaccinatie in aanwezigheid van PBMC's te meten. De
beoordeling zal worden uitgevoerd na 4 dagen gezamenlijk kweken van PBMC, met
Mycobacterium bovis BCG als immuun target. Dit is een nieuwe methode om
immunogeniciteit te meten, wat nog niet eerder met PBMCs van klinische
vaccinstudies is getest.
Verkennend eindpunt: Effect op een klinisch relevant eindpunt
Verschil tussen de interventie- en controlegroep in de tijd totdat de sputum
kweek positief wordt - onmiddellijk vóór vaccinatie, en na 8 weken na
vaccinatie, bij groei in vloeibaar medium (MGIT), uit te lezen op dag 10.
Achtergrond van het onderzoek
Multiresistente tuberculose (MDR-TB) vormt een grote bedreiging voor de
gezondheidszorg in de Europese Regio, en daarom ook voor de Europese Unie.
Hoewel de behandelduur onder strikte omstandigheden kan worden beperkt tot 9-12
maanden moet MDR-TB meestal 20-24 maanden behandeld worden met toxische en dure
tweede / derde lijns-middelen Wereldwijd is de behandeling bij slechts 50% van
de patiënten succesvol (WHO, Global Tuberculosis Report, 2015, Genève,
Zwitserland). Naast nieuwe antibiotica zijn ook andere, alternatieve
therapeutische opties noodzakelijk. De verwekker van MDR-TB - MDR M.
tuberculosis * kan onder druk van antimicrobiële therapie in een persister of
slapende toestand overgaan; dit fenotype lijkt identiek aan de latente vorm
waarmee 23% van de wereldbevolking mee besmet is. Deze persister sub-populatie
heeft een laag metabolisme waardoor deze persister bacillen niet door
conventionele geneesmiddeltherapie bereikt worden en dit maakt langdurige
behandeling nodig om therapie falen en re-activatie van de ziekte na staken van
therapie te voorkomen. Het is tegelijkertijd ook de kern van het probleem
waardoor TB zo moeilijk uit te bannen is; als immuuntherapie zou blijken te
werken bij persister MDRTB bacillen opent zich wellicht een mogelijkheid voor
een doorbraak voor eliminatie van TB op wereldwijde schaal.
Het RUTI® vaccin is ontwikkeld om een immuunreactie op te wekken gericht op de
antigenen die deze persister bacillen tot expressie brengen. Het vaccin bestaat
uit gefragmenteerde en geïnactiveerde M. tuberculosis gekweekt onder stress
omstandigheden waardoor persister antigenen tot expressie komen. RUTI® vaccin
is klinisch getest in fase I en II studies bij gezonde vrijwilligers en
individuen met latente TB infectie, en ook bij HIV gecoïnfecteerde patiënten en
is in dat onderzoek veilig en immunogeen gebleken.
De hypothese dat RUTI® vaccin helpt bij de behandeling van MDR-TB in combinatie
met standaard antibiotische therapie is dat het vaccin het immuunsysteem
stimuleert om persister bacillen onder voortgaande antibiotische behandeling op
te ruimen. Het uiteindelijke doel is om de behandelduur (20 maanden) te
verkorten en de kans op falen en relapse te verminderen. De eerste stap is om
aan te tonen dat het RUTI® vaccin veilig is voor patiënten met MDR-TB op twee
verschillende tijdstippen van vaccinatie.
Doel van het onderzoek
Primaire eindpunt: Evalueren van de veiligheid van het nieuwe anti-TB-vaccin
RUTI® (25 µg FCMtb) bij patiënten met MDR-TB die positief reageren op de tweede
lijns (standaard) MDR-TB behandeling, zoals blijkt uit de klinische,
microbiologische, en radiologische respons criteria. De veiligheid wordt door
standaard bloedonderzoek, en lichamelijk onderzoek geëvalueerd.
Secundair eindpunt: Evalueren van de immunogeniciteit van het nieuwe
anti-TB-vaccin RUTI® (25 µg FCMtb) te evalueren bij patiënten met MDR-TB die
positief reageren op de tweede lijns (standaard) MDR-TB behandeling zoals
blijkt uit i) een ex vivo IFN-y-ELISPOT assay en een ii) nieuwe Mycobacteriële
groeiremming assay (Mycobacterial Growth Inhibition Assay, MGIA).
Verkennend eindpunt:
Om de werkzaamheid te evalueren van het anti-TB-vaccin RUTI® (25 µg FCMtb)
gemeten als de vermindering van het aantal bacillen in het sputum van patiënten
met MDR-TB die gunstig reageren op de medicamenteuze TB behandeling, blijkend
uit een toename van de tijd tot de kweek in vloeibaar medium positief wordt.
Onderzoeksopzet
Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter,
placebo-gecontroleerde klinische fase IIa studie om de veiligheid en
immunogeniciteit van RUTI® vaccin bij MDR-TB patiënten te evalueren die gunstig
te reageren op standaard MDR-TB behandeling. Cohort A krijgt de vaccinatie op
het tijdstip 16 weken na aanvang van de standaard MDR-TB behandeling. Indien
deze interventie, naar het oordeel van een onafhankelijk panel van deskundigen
(DSMB), klinisch veilig is gebleken, zal een volgende groep patiënten (cohort
B) worden gevaccineerd op het tijdstip 12 weken na aanvang van de standaard
MDR-TB behandeling. Alle patiënten zullen worden gevolgd t/m 8 weken na
vaccinatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Studie deelnemers zullen een éénmalige dosis van 25 >g van ofwel RUTI® vaccin of placebo subcutaan in de m. deltoideus door de behandelend longarts toegediend krijgen op het tijdstip 16 weken na aanvang van de standaard MDR-TB behandeling voor Cohort A, en op het tijdstip 12 weken na aanvang van de standaard MDR-TB behandeling voor Cohort B).
Inschatting van belasting en risico
In eerdere klinische studies werden lokale bijwerkingen zoals zwelling, jeuk en
roodheid gemeld. We vermijden het onwaarschijnlijke geval van een doorgeschoten
immuunrespons door ervoor te zorgen dat vaccinatie alleen gegeven wordt als de
antimicrobiële behandeling aan is geslagen, blijkend uit klinische evaluatie,
laboratoriumtests, microbiologisch en de thoraxfoto.
Klinische evaluatie: patiënten worden in de eerste week na vaccinatie één keer
per dag beoordeeld en in week 2, 3, 4, 6 en 8 één keer in de week. Elk bezoek
duurt tussen 10-30 minuten. Voor het testen van immunogeniciteit wordt 40 ml
(gelijk aan 8 eetlepels) bloed afgenomen: één keer voor de vaccinatie; en
daarna nog op tijdstippen 2 en 8 weken na vaccinatie; bloedafname zal worden
gecombineerd met routine bloedonderzoek waar mogelijk.
Deelnemers profiteren van state-of-the-art diagnostiek, geoptimaliseerde
behandeling en eventueel versterkte immuunreactie gericht op persisterende en
latente bacillen. Volgens de richtlijnen van de WHO duurt de MDR-TB behandeling
9-20 maanden, en de tweede lijns-TB middelen veroorzaken veel vervelende
bijwerkingen. Bij slechts 50% van de patiënten kan de behandeling beperkt
worden tot 9-12 maanden, bij andere patiënten is de behandelduur 20-24 maanden.
Bij slechts < 50% is het effect van de behandeling met de huidige middelen
successvol; velen falen, sterven, of krijgen een relapse kort na het voltooien
van de behandeling. Geneesmiddel-resistentie neemt nog steeds verder toe en er
zijn maar weinig geneesmiddelen in ontwikkeling die uiteindelijk beschikbaar
komen om MDR-TB te behandelen. Daarom moeten we dringend nieuwe manieren zoeken
om deze patiënten te helpen. Al bij al zullen deze patiënten profiteren van dit
onderzoek met het uiteindelijke doel om deze langdurige behandeling in te
korten en meer effectief te maken.
Publiek
C/ Fogars de Todera 61
Badalona, Barcelona 08916
ES
Wetenschappelijk
C/ Fogars de Todera 61
Badalona, Barcelona 08916
ES
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- vrouwen en mannen * 18 jaar oud;- vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zwangerschapstest ondergaan bij inclusie om zwangerschap uit te sluiten, en moeten toestemmen om middelen te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens, en tot 30 dagen na de studie;- de patiënt moet schriftelijk informed consent geven ;- de patiënt moet bereid en in staat zijn om op alle afspraken te komen en mee te doen aan alle studie procedures,;- bij wie actieve MDR-TB is vastgesteld, en daarom met tweede lijns TB middelen behandeld worden;;- MDR-TB patiënten met Mycobacterium tuberculosis (of Mycobacterium africanum) bevestigd door sputumkweek ;- met succes 16 (Cohort A) of 12 weken (Cohort B) volledig gesuperviseerde MDR-TB behandeling hebben voltooid, en goed hebben gereageerd op de behandeling, blijkend uit:;1) klinische respons criteria: bij patiënten die zich presenteerden met drie klassieke symptomen (gewichtsverlies, chronische hoest, koorts of nachtzweten), moet klinische verbetering vastgesteld worden bij ten minste twee van de drie symptomen, met een interval van ten minste 4 weken; ;bij patiënten met slechts twee van deze drie symptomen die aanvankelijk aanwezig waren dienen patiënten verbetering in ten minste één symptoom te vertonen, met een interval van ten minste 4 weken;
en daarnaast moeten patiënten geen klinische verslechtering laten zien - dat wil zeggen, toenemend gewichtsverlies of toegenomen hoest, of het opnieuw ontstaan van koorts of nachtzweten. ;Bovendien moet de arts een in het algemeen genomen klinische verbetering op de behandeling vaststellen. Voorbijgaande verslechtering van de thorax Röntgenfoto kan worden verklaard door een paradoxale ontstekingsreactie, en kan derhalve niet zonder meer worden geduid als falen van de behandeling; een dergelijke beslissing hangt af van consensus die moet worden bereikt binnen de DSMB.;2) Microbiologische respons criteria: blijkend uit verbetering in tenminste 2 metingen met e interval van ten minste 4 weken, met behulp MGIT (Mycobacterial Growth Indicator Tube, afgelezen 10 dagen na incubatie)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- ontbreken van de mogelijkheid om schriftelijk informed consent te geven;- vrouwen die zwanger zijn of zwanger willen worden tijdens de studieperiode;;- zodanig ernstige ziekte dat follow-up tijdens de studieperiode onmogelijk wordt: verwacht overlijden binnen de studieperiode, blijkend uit ademhalingsproblemen, lage bloeddruk, een WHO performance score 3-4; betrokkenheid van het centrale zenuwstel (CNS) van tuberculose (TB meningitis, intracraniële tuberculomen) omdat er te weinig bewijs is voor een doeltreffende penetratie voor de tweede-lijn TB middelen in het CNS;;- Belangrijke co-morbiditeit die follow-up tijdens de studieperiode onmogelijk maken, zoals actieve longkanker, acuut coronair syndroom, hartfalen ernstiger dan NYHA klasse 2; een diagnose van uitgezaaide maligniteit; nierfalen ernstiger dan een creatinineklaring <30 ml / min berekend met de Cockcroft-Gault formule, waardoor toediening van aminoglycosiden en capreomycine, de belangrijkste tweedelijns TB-middelen ernstig wordt bemoeilijkt; obesitas (BMI> 30 kg/m2); chronische leverziekte - Child-Pugh klasse C;;- feitelijke of te verwachten dagelijkse systemische toediening van een dosis van * 10 mg prednison of overeenkomende sterkte vanaf 14 dagen voorafgaand aan het begin van de studie. Opmerking: patiënten mogen een **acute, korte kuur methylprednisolon of prednison of vergelijkbaar product ontvangen om een acute exacerbatie van COPD of astma te behandelen;- Cytotoxische chemotherapie of bestraling binnen 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek;- HIV co-infectie, met CD4 <350 kopieën/ml; bij CD4>350 kopieën/ml wordt verwacht voldoende cellulaire immuunrespons verwacht voor deelname;- Bloed transfusie in de laatste drie weken voorafgaand aan studiedeelname;- Gedocumenteerde allergie voor TB-vaccins, met name aan het RUTI® vaccin.;- de onderstaande labwaarden:
* Aspartate aminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT) > 3 x boven de bovengrens van normaal (ULN)
* totaal bilirubine > 2 x ULN
* aantal neutrofiele granulocyten * 500/mm3
bloedplaatjes < 50.000/mm3
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | 201600136 |
| EudraCT | EUCTR2016-000850-36-NL |
| CCMO | NL56995.000.16 |