Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 2b-onderzoek naar RVT-101 bij proefpersonen met Lewy Body Dementie (LBD)

1) Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon met een klinische diagnose van LBD vastgesteld minimaal 2 maanden voorafgaand aan Bezoek 1 en die momenteel voldoet aan de consensus criteria (zoals bepaald door de hoofdonderzoeker, en a) of b) hieronder:
a) Ten minste twee van de onderstaande drie kerncriteria:
i) Fluctuerende cognitie, ii) Terugkerende visuele hallucinaties, of iii) Spontane kenmerken van parkinsonisme.
b) Een van de bovenstaande kerncriteria en ten minste een van de onderstaande drie suggestieve criteria: i) REM-slaapstoornis,
ii) Ernstige neuroleptische gevoeligheid, of iii) Lage dopaminetransporteropname in basale ganglia op enkele fotonemissiecomputertomografie (SPECT) of positronemissietomografie (PET)-scan. (Een SPECT of PET kan worden uitgevoerd ter beoordeling van de onderzoeker gedurende de screeningsperiode om de diagnose te bevestigen. De screeningsperiode kan worden verlengd om een SPECT- of PET-scan in te plannen na overleg met de Medical Monitor.)
2) De proefpersoon heeft een MMSE-score van 14 tot en met 26 bij screening.
NB: De proefpersoon moet ook een MMSE-score hebben van 14 tot en met 26 bij het baselinebezoek
(Bezoek 3) en wordt uit het onderzoek gehaald als de MMSE-score buiten dit bereik ligt.
Bovendien mag de MMSE-score bij baseline (Bezoek 3) niet met 4 punten of meer zijn afgenomen ten opzichte van de MMSE-score bij Bezoek 2. Voor proefpersonen met een MMSE-score bij baseline (Bezoek) van 4 of meer punten lager dan hun MMSE-score bij Bezoek 2 of een MMSE <14 bij Bezoek 3, kan de aanloopperiode met een extra week (± 3 dagen) worden verlengd. Als de proefpersoon na de eerste verlenging van de aanloopperiode nog steeds niet voldoet aan het MMSE-stabiliteitscriterium, kan de aanloopperiode met nog 1 week (± 3 dagen) worden verlengd. Niet meer dan 2 verlengingen van de aanloopperiode zijn toegestaan. Als niet is voldaan aan deze MMSE-stabiliteitseis na 2 verlengingen van de aanloopperiode, wordt de proefpersoon uit het onderzoek gehaald (zie ook rubriek 8.1).
3) Als de proefpersoon momenteel een van de onderstaande geneesmiddelen ontvangt, het behandelregime stabiel is (d.w.z. geen veranderingen in het type geneesmiddel, dosis of frequentie van toediening) gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek en er geen intentie is om dit behandelregime voor de duur van het onderzoek te wijzigen.
• Acetylcholinesteraseremmers (d.w.z. donepezil, galantamine, rivastigmine, tacrine)
• Memantine
• Axona® (caprylidene)
• Antidepressiva (anders dan MAO-remmers)
• Schildklierhormonen
• Atypische antipsychotica (bijv. quetiapine)
• Benzodiazepinen en andere sedativa/hypnotica
NB: Benzodiazepinen of andere sedativa/hypnotica (waaronder antihistaminen) met een halfwaardetijd van minder dan 6 uur kunnen worden genomen indien nodig, maar mogen niet worden genomen binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan cognitieve testen.
4) De proefpersoon is tussen 50 en 85 jaar oud op het moment van het screeningsbezoek.
5) Vrouwelijke proefpersonen moeten:
a) Geen kinderen kunnen krijgen (d.w.z. alle vrouwen die postmenopauzaal zijn [langer dan 1 jaar zonder menstruatieperiode zonder hormoonsuppletietherapie]) of een sterilisatieoperatie hebben ondergaan; of,
b) Indien premenopauzaal of menopauzaal gedurende 1 jaar of korter, een negatieve zwangerschapstest hebben en geen borstvoeding geven op het moment van de screening. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en die seksueel actief zijn, dienen gebruik te maken van zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek. Vrouwelijke proefpersonen bij wie twijfel bestaat over hun menopauzale status, naar het oordeel van de onderzoeker, dienen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken. Zeer effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als methoden die een faalpercentage kennen van minder dan 1% per jaar indien op correcte en consistente wijze gebruikt en omvatten:
• gecombineerde (oestrogeen- en progestageenhoudende) hormonale anticonceptie die gepaard gaat met remming van de ovulatie; oraal, intravaginaal of transdermaal
• hormonale anticonceptie met alleen progestageen die gepaard gaat met remming van de ovulatie; oraal, injecteerbaar of implanteerbaar
• spiraaltje
• hormoonspiraaltje
• bilaterale tuba-occlusie
• gesteriliseerde partner
• seksuele onthouding
• dubbele barrièremethode: condoom en een afsluitend kapje (pessarium of cervixkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil)
c) Proefpersonen die tijdens het onderzoek een positieve zwangerschapstest krijgen of die tijdens het onderzoek zwanger worden, zullen uit het onderzoek worden gehaald.
NB: Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn en van wie de partner kinderen kan krijgen, dienen eveneens een adequate vorm van anticonceptie te gebruiken, waaronder ten minste 1 barrièremethode.
6) Naar het oordeel van de onderzoeker is de proefpersoon in staat om de procedures voor cognitieve en andere tests na te leven.
7) De proefpersoon moet in staat zijn pillen (in tabletvorm) in hun geheel door te slikken.
8) De proefpersoon woont samen met (of heeft aanzienlijke periodes van contact met) een regelmatige mantelzorger die bereid is bezoeken bij te wonen, toe te zien op de therapietrouw van de proefpersoon met betrekking tot door het protocol gespecificeerde procedures en onderzoeksmedicatie, en verslag uit te brengen van de toestand van de proefpersoon, en die diepgaand contact heeft met de proefpersoon. Als de mantelzorger niet samenwoont met de proefpersoon, dient hij/zij idealiter minimaal 10 uur in totaal en ten minste 3 dagen per week contact te hebben met de proefpersoon. Voorafgaand aan de randomisatie zal het onderzoekspersoneel de geschiktheid van niet-samenwonende mantelzorgers beoordelen. Alle moeite moet worden gedaan om gedurende het hele onderzoek dezelfde mantelzorger te houden.
9) De proefpersoon heeft volledige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de uitvoering van een door het protocol gespecificeerde procedure; of indien hij/zij niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven als gevolg van cognitieve status, heeft de proefpersoon instemming gegeven en een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger heeft volledige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven namens de proefpersoon.
10) Mantelzorger heeft voor zichzelf volledige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de uitvoering van een door het protocol gespecificeerde procedure.
11) De algehele gezondheidstoestand van de proefpersoon is naar de mening van de onderzoeker aanvaardbaar voor deelname aan een onderzoek van 24 weken.

Andere oorzaken van dementie:
1) Atypische klinische kenmerken van klinisch verloop van dementie waardoor de onderzoeker zou concluderen dat het waarschijnlijker is dat de primaire symptomen worden verklaard door een andere dementiediagnose, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, de ziekte van Parkinson, vasculaire dementie, frontotemporale dementie of de ziekte van Alzheimer.;2) Een CT- of MRI-scan, uitgevoerd in de afgelopen 12 maanden of bij screening, die wijst op een andere CZS-aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou kunnen worden geïnterpreteerd als de primaire oorzaak van dementie (bijv. cerebrovasculaire aandoeningen [transiënte ischemische aanval, beroerte, hersenbloeding]; structurele of ontwikkelingsafwijking; epilepsie; infectie- of degeneratieve of ontstekings-/demyelinerende ziekte van het CZS) of een andere voorgeschiedenis en/of aanwijzingen die op hetzelfde duiden.;3) Aanwijzingen voor de volgende aandoeningen waarvan wordt gedacht dat dit de oorzaak is, of bijdraagt aan de ernst van de dementie van de proefpersoon: vitamine B12-deficiëntie, hypothyreoïdie, neurosyfilis, hiv-dementie of encefalopathie van Korsakoff.;4) Beperkte bevindingen van het neurologische onderzoek (met uitzondering van veranderingen die zijn toe te schrijven aan perifeer letsel) die inconsistent zijn met een primaire diagnose van LBD.;Vergelijkbare medische aandoeningen;5) Geschiedenis van schizofrenie, ernstige depressieve episode in de afgelopen 6 maanden of een andere significante psychiatrische aandoening zoals een bipolaire affectieve stoornis die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan het onderzoek zou verstoren of de resultaten zou kunnen beïnvloeden.;6) Significant zelfmoordrisico zoals gedefinieerd door (1) suïcidale ideatie zoals aangegeven bij punt 4 of 5 op de C-SSRS in het afgelopen jaar, bij screening of bij baseline; of (2) suïcidaal gedrag in het afgelopen jaar; of (3) klinische beoordeling van significant zelfmoordrisico tijdens gesprek met de proefpersoon.;7) Geschiedenis van epilepsie of onverklaarbare beroerte in de afgelopen 5 jaar of geschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma met verlies van bewustzijn in de afgelopen 5 jaar.;8) Geschiedenis van maligniteit gedurende de 5 jaar vóór screening. Geschiedenis van basale celcarcinoom en melanoom is toegestaan. Geschiedenis van andere vormen van kanker die momenteel in niet-actieve staat zijn, kan aanvaardbaar zijn na overleg met de Medical Monitor.;9) Klinisch relevante gelijktijdige ziekte waaronder ongereguleerde diabetes, progressieve lever- of nierdisfunctie, geschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden voor de screening, geschiedenis van meer dan één myocardinfarct binnen 5 jaar voor de screening, geschiedenis van klinisch significante beroerte, geschiedenis of aanwijzingen van hiv-infectie, of een andere medische of psychiatrische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor opname in het onderzoek.;10) Geschiedenis van alcoholmisbruik of ander misbruik van verslavende middelen (met uitzondering van gebruik van tabak), volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5e Editie, in de afgelopen 10 jaar.;Gelijktijdig gebruikte medicatie;11) Deelname aan een ander onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel of hulpmiddel gedurende de 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek (Bezoek 1), of binnen 5 halfwaardetijden van gebruik van het experimentele middel voorafgaand aan het screeningsbezoek, al naar gelang wat langer is. Daarnaast kunnen proefpersonen die eerder zijn gescreend voor een ander onderzoek naar LBD maar niet voldeden aan de opnamecriteria voor dat onderzoek zonder uitstel worden gescreend voorafgaand aan het screeningsbezoek, op voorwaarde dat er, naar het oordeel van de onderzoeker, en indien nodig na overleg met de Medical Monitor, een realistische mogelijkheid bestaat dat de proefpersoon geschikt is.;12) Behandeling met gelijktijdige medicatie zoals omschreven in tabel 1. Verboden medicatie zoals omschreven in tabel 1 dient, tenzij anderszins gespecificeerd, gedurende 5 halfwaardetijden voorafgaand aan screening te zijn gestaakt en te zijn beoordeeld als niet langer klinisch noodzakelijk voor de proefpersoon.;Onacceptabele tests/laboratoriumwaarden;13) Alaninetransaminase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) >= 2,0 keer bovenlimiet van normaal (ULN) bij screening.;14) Totaal bilirubine meer dan 1,5 x ULN bij screening behalve als gevolg van gedocumenteerde ziekte van Gilbert of aanwijzingen voor de ziekte van Gilbert in laboratoriumbeoordelingen voor de screening.;15) Berekende creatinineklaring <40 ml/min (Cockroft-Gaultformule) bij screening:;Volwassen mannen: [(140 - leeftijd in jaren) x (gewicht in kg)] ÷ 72 x serumcreatinine in mg/dl] 0,85 x [((140 - leeftijd in jaren) x (gewicht in kg)) ÷ 72 x serumcreatinine in ng/dl]
16) Positieve hepatitis B oppervlakte-antigeentest of hepatitis C-antistoftest bij screening.;17) Bevestigde gecorrigeerde waarde QT-interval (QTc) groter dan of gelijk aan 450 msec voor mannen of groter dan of gelijk aan 470 msec voor vrouwen bij screening. Proefpersonen met een QRS-waarde groter dan 120 msec en QTc-waarde kleiner dan 500 msec kunnen in aanmerking komen na overleg met de Medical Monitor.;Overig;18) Eerdere blootstelling aan RVT-101 (SB742457).;19) De proefpersoon is niet in staat gedurende het hele onderzoek onderzoeksmedicatie te nemen zoals voorgeschreven (met hulp is aanvaardbaar) of loopt risico op gebrek aan therapietrouw met betrekking tot onderzoeksmedicatie of -procedures zoals vastgesteld door de onderzoeker.;20) De proefpersoon is niet in staat de geautomatiseerde CDR-beoordeling in te vullen tijdens de screeningsperiode (herhaalde beoordelingen toegestaan) of de proefpersoon zal, naar het oordeel van de onderzoeker, niet in staat zijn de geautomatiseerde CDR-beoordeling in de loop van het onderzoek consequent in te vullen. Proefpersonen die niet in staat zijn de CDR in te vullen tijdens de aanloop- of baselinebezoeken, worden niet gerandomiseerd. Als een proefpersoon niet in staat is de CDR-test in te vullen tijdens een van de onderzoeksbezoeken, kan de test opnieuw worden ingepland binnen de bezoekperiode.;21) De proefpersoon of mantelzorger is een direct familielid of medewerker van de deelnemende onderzoeker, lid van het personeel van het deelnemende centrum of van het onderzoekspersoneel van de sponsor.;22) Aan de proefpersoon zijn cognitieve taken voor cognitieve revalidatie onder medisch toezicht voorgeschreven en gestart in de 2 maanden voorafgaand aan screening of plannen om een programma van cognitieve revalidatie op te starten in de loop van het onderzoek. Proefpersonen die gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan screening worden behandeld met stabiele programma's van cognitieve revalidatie zonder plan om de cognitieve revalidatie voor de duur van het onderzoek te wijzigen of te staken, zijn acceptabel.;23) De proefpersoon is gestart met een programma voor neurostimulatie in de afgelopen 2 maanden of is van plan om in de loop van het onderzoek met een programma van neurostimulatie te starten. Proefpersonen die gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan screening worden behandeld met stabiele programma's van neurostimulatie zonder plan om de neurostimulatie voor de duur van het onderzoek te wijzigen of te staken, zijn acceptabel.