Huidige gebruik van anticoagulantia in cirrose: een prospectief studie

Cirrose omhelst de irreversibele afbraak van het leverparenchym die in reactie
op meerdere aandoeningen en ziekten plaatsvindt. Als gevolg van aanhoudende cel
schade is leverfunctie verminderd. Eén van de centrale taken van de lever is
om het evenwicht te bewaren in het hemostatische systeem door de aanmaak van
eiwitten en factoren ten behoeve van de stolling. In het geval van chronische
leverfalen, d.w.z. cirrose, treden er overduidelijke veranderingen op in dit
hemostatische systeem, wat tot een nieuw maar delicaat evenwicht leidt. Als een
resultante van dit delicate evenwicht is er een verhoogde gevoeligheid voor
bloedingen en trombotische complicaties, met een tweevoudige verhoging in
relatieve risico voor veneuze trombo-embolieën in cirrose t.o.v. gematchte
controles. Vena porta trombose in het bijzonder, heeft een gerapporteerde
incidentie van tot 40% in de eind fase van cirrose.
Historisch gezien werden patiënten met levercirrose beschouwd als
'auto-antistolt' vanwege hun verhoogde INR en het verlaagde aantal
bloedplaatjes. Grote epidemiologische studies hebben aangetoond dat patiënten
met leverziekten niet beschermd zijn tegen trombotische complicaties, maar
eerder een verhoogd risico hierop hebben. Veel artsen zijn toch nog steeds
terughoudend met het gebruik van antistolling bij deze patiënten, vanwege een
(vermeend) risico op bloeden, ondanks de toenemende bewijzen dat
antistollingstherapie bij patiënten met levercirrose een gunstig
veiligheidsprofiel heeft. Het gebrek aan richtlijnen die gericht zijn op de
optimale anticoagulante behandeling in cirrose werkt de voorzichtigheid in
voorschrijven in de hand.
Tot voor kort werden vitamine K antagonisten (VKA) als voorkeursbehandeling
voor veneuze thrombo-embolieën bij patiënten zonder leverziekte geadviseerd.
Sinds enkele jaren zijn de VKAs niet meer de eerste keus in de preventie van
cerebrovasculaire events bij niet-valvulair boezemfibrilleren. Op dit moment
zijn de directe orale anticoagulantia (DOAC) de aanbevolen behandeling voor
deze specifieke indicaties voornamelijk als gevolg van de aanzienlijk lagere
risico op intracraniële bloeding. Patiënten met een verminderde leverfunctie
waren helaas uitgesloten van grote fase 2 en 3 studies waarin veiligheid en
werkzaamheid van DOAC werden getest in vergelijking met traditionele
antistollingstherapie.
Juiste dosering en monitoring van VKA wordt geregeld door middel van INR.
Standaardbehandeling wordt aangepast aan de hand van een vastgestelde range die
onduidelijk bij patiënten met levercirrose, als gevolg van de reeds verhoogde
INR waarde. Het gebruik van LMWH is relatief veilig voor patiënten met
levercirrose in de behandeling en preventie van portal veneuze trombose of
veneuze trombo-embolieën . Echter de wijze van toediening, namelijk subcutane
injecties tweemaal per dag, is vervelend en zou de compliantie bij langdurig
gebruik kunnen aantasten.
Naast de INR zijn de traditionele stollingstesten, protrombine tijd (PT) en
geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) een slechte weerspiegeling van
het ware hemostatische profiel van patiënten met levercirrose. Trombine
generatie testen in aanwezigheid van thrombomoduline, die de echte balans van
pro- en anticoagulatie factoren evalueert, biedt een betrouwbare meting te
aanzien van de effecten van medicatie op hemostatische profiel van patiënten
met levercirrose.
Er zijn nog weinig gegevens over het gebruik van alle (traditionele en DOAC)
antistollingsmedicatie bij patiënten met levercirrose. Zij presenteren zich
allemaal met verschillende voor- en nadelen, die de behandeling van trombose
nog meer bemoeilijkt. In dit onderzoek wordt de werkzaamheid van huidige
anticoagulatie therapie bij patiënten met cirrose beoordeeld door trombine
generatie proeven vóór en na toediening van een enkelvoudige dosis van het
voorgeschreven geneesmiddel in vergelijking met gematchte gezonde controles.

Primaire doel: Om het effect van het huidige gebruik en dosering van
anticoagulantia bij patienten met cirrose te beoordelen naar mate van
effectiviteit, weergegeven door de inhibitie van ex vivo trombine generatie,
vergeleken met patienten zonder cirrose.

Bij deze studie zullen we een case controlled design hanteren, waarbij alle
patiënten worden onderworpen aan twee venapunties op twee verschillende tijden
bij recent gestarte anticoagulantia in het kader van standaard behandeling. In
de periode van twee jaar zullen we patiënten die voldoen aan onze inclusie
criteria recruteren en hun resultaten vergelijken met leeftijd, geslacht,
therapie en klinische/poliklinische status gematchte controles. Bloedafnames
worden voor en na start van anticoagulantia verricht (profylactisch of
therapeutisch).

Deze studie kan leiden tot essentiële informatie om optimale keuzes te maken
betreffende het soort anticoagulantia en de dosis van het anticoagulans.
Hiermee kunnen vergelijkende vervolg studies beter uitgevoerd worden. De
interventie van deze studie betreft het verkrijgen van twee bloedafnames en het
risico van deze handeling wordt als verwaarloosbaar geacht.