Het beïnvloeden van het microbioom van patiënten met Barrett's oesofagus door middel van Lactobacillus casei Shirota.

Barrett's oesofagus (BE) is een premaligne aandoening, waarbij het normale
plaveiselepitheel van de slokdarm vervangen is door intestinaal epitheel. BE is
de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van adenocarcinoom van de
slokdarm (EAC). De overlevingskansen voor slokdarmcarcinoom zijn laag; een
vijfjaar overleving van 25% voor niet-metastatische ziekte, en een tweejaar
overleving van 9% voor metastatische ziekte.
De belangrijkste risicofactor voor BE is gastro-intestinale reflux ziekte
(GERD). Verondersteld wordt dat een afwijkende chronische immuunreactie in BE
leidt tot inductie van dysplasie en uiteindelijke EAC. Door middel van het
vergelijken van het microbioom van gezonde personen, GERD patiënten en BE
patiënten, werd gezien dat BE geassocieerd is met een microbioom dat meer
gramnegatieve bacteriën bevat in vergelijking met gezonde personen en GERD
patiënten. In tegenstelling tot grampositieve bacteriën bevatten de celwanden
van gramnegatieven grote aantallen van lipopolysachariden (LPS), LPS molecules
are sterke stimulatoren van de Th2 immuun respons. Deze toegenomen hoeveelheid
gramnegatieven leidt tot de hypothese dat er een bijdrage van deze
gramnegatieven aan de chronische immuun activatie in BE kan zijn door het
activeren van de LPS/TLR4/NF-kB pathway.
Herstellen van de Gr+/Gr- ratio door middel van Lactobacillus casei Shirota
(LcS) zou de activatie van de pro-inflammatoire pathway tegen kunnen gaan en zo
het risico op neoplastische progressie kunnen verminderen. Eerdere studies met
Lcs suggereerden dat de LcS bacterie het milieu in de slokdarm zou kunnen
beïnvloeden.

Primair:
Onderzoeken of LcS de slokdarm van BE patiënten kan koloniseren.
Onderzoeken van het effect van LcS kolonisatie op de Gr+(uitgezonderd LcS)/Gr-
bacteriële ratio van de slokdarm.

Secundair:
Kwantificeren van de hoeveelheid van specifieke pathogene bacteriën
Onderzoeken van het effect van het herstellen van de Gr+/Gr- ratio op de
Th1/Th2 respons en geassocieerde cytokinen.
Onderzoeken van de verandering in het klinische eindpunt inflammatie bij
endoscopie.

De studie is een single-arm, interventionele pilot studie, welke de
mogelijkheid om het microbioom van de slokdarm te veranderen door het innemen
van een LcS bevattende melkdrank, onderzoekt bij patiënten met BE in het
surveillance programma van het RadboudUMC.
De behandelend arts zal de studie introduceren, en de daadwerkelijke inclusie
zal worden uitgevoerd door de arts-onderzoeker, welke de patiënt tevens meer
informatie zal geven. Informed consent wordt getekend in het bijzijn van de
arts-onderzoeker.

Op baseline (dag 0) zullen patiënten een endoscopie met biopten ondergaan.
Naast biopten die nodig zijn voor histologische evaluatie als 'standard care',
worden er extra biopten genomen voor studie doeleinden.
Vervolgens begint de interventieperiode van 4 weken (dag 1-28). Patiënten
dienen 2 65ml flesjes Yakult per dag te drinken, Yakult is een melkdrank dat
minstens 6,5*10^9 LcS bacteriën bevat. Gedurende deze interventie periode mogen
patiënten geen andere probiotica producten innemen. Patiënten worden
geëxcludeerd wanneer ze antibiotica nodig hebben gedurende de studie. De
interventie periode duurt tot de laatste avond voorafgaand aan de tweede
endoscopie.
Na de interventie (dag 29) zullen alle patiënten nogmaals een endoscopie met
collectie van biopten ondergaan (6 van BE, 6 van plaveiselepitheel).

Patiënten zullen 2 flesjes van een Lactobacillus casei Shirota bevattende drank (Yakult) drinken, voor een periode van 4 weken.

De risico's bij deelname aan het onderzoek zijn minimaal/verwaarloosbaar.

Patienten die deelnemen zullen twee endoscopiën met biopten ondergaan. De
eerste endoscopie maakt deel uit van het routine surveillance programma
(standard care). Er zullen extra biopten worden afgenomen voor studie
doeleinden, dit zal de procedure met vijf minuten verlengen. Het nemen van
biopten wordt geassocieerd met een zeer laag risico op bloeding of perforatie.
Echter het risico van het nemen van additionele biopten is slecht minimaal
verhoogd.
De tweede endoscopie is geen standard care. Echter het risico van een
endoscopie is extreem laag. Complicaties zijn zeldzaam (1-2 : 1000 patiënten).
De meest voorkomende klacht na een endoscopie is een zere keel. Ernstige
complicaties zoals een gastro-intestinale bloeding en perforatie zijn zeer
zeldzaam (0.1% en 0.0001%, respectievelijk).

Tijdens de interventieperiode, wordt Yakult toegevoegd aan het dieet van de
patienten. Yakult is commercieel verkrijgbaar sinds 1994 in Nederland, geen
bijwerkingen zijn er gerapporteerd bij inname van dit product door gezonde
personen. Verder is er geen melding van complicaties van de consumptie van
Yakult bij BE patienten. Aangezien zowel Yakult consumptie als BE
veelvoorkomend zijn in de Westerse samenleving, is het veilig om aan te nemen
dat het naar alle waarschijnlijkheid al gemeld zou zijn, wanneer een dergelijke
bijwerking zou bestaan.