Onderzoek naar afwijkende plasmawaardes als potentiële biomarkers bij patiënten met zure sfingomyelinase deficiëntie (ASMD)

Zure sfingomyelinase deficienctie (ASMD), ook wel de ziekte van Niemann Pick
type B genoemd is een zeldzame lysosomale stapelingsziekte die wordt
veroorzaakt door een autosomaal recessief overervende deficiëntie van het enzym
zure sfingomyelinase (ASMase). Dit resulteert in lysosomale stapeling ban
sfingomyeline (SM) voornamelijk in macrofagen. Recent onderzoek laat dien dat
door dit defect de functie van het endosoom-lysosoom systeem wordt beïnvloed.
Voornaamste manifestatie is accumulatie van sphingolipiden, voornamelijk SM
maar ook cholesterol,in de milt, lever, longen en andere organen.
De pathofysiologie van ASMD is maar deels begrepen. De oorzaak van de
splenomegalie, betrokkenheid van lever, longen en andere organen ligt in de
formatie van pathologische macrofagen vol lipiden welke waarschijnlijk tot een
chronische laaggradige inflammatoire staat leidt, gekenmerkt door het verhoogde
ceramide in deze patiënten. De samenhang tussen SM waardes, ceramide en het
endosomale/lysosomale cholesterol transport suggerereert dat veranderd
cholesterol transport van invloed is op lysosomale stapeling van SM en
gerelateeerde sfingolipiden.
Momenteel krijgen patienten 'supportive care' .Vooraslnog bestaat er nog geen
behandeling voor ASMD maar enzym vervangende therapie met recombinant humaan
zure sfingomyelinase wordt momenteel onderzocht in een fase II/III
gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie, waar het AMC een deelnemend
centrum is. Deze potentiële nieuwe behandeling is een uitstekende gelegenheid
om de aanwezigheid van plasma afwijkingen in ASMD te bepalen welke van waarde
kunnen zijn in het identificeren van potentiële biomarkers.

Primaire doel
Te bepalen welke bloedwaardes afwijkend zijn bij zowel behandelde als
onbehandelde ASMD patienten om te bepalen of deze geschikt zijn als potentiele
biomarker. De volgende parameters worden onderzocht
- sfingolipiden en *metabolieten
- macrofagen markers chitotriosidase en CCL-18
- pro- em anti-inflammatoire cytokines
- surfactant protein A en D, KL-6, YKL-40 , CC16 en cCK18 als markers voor
long betrokkenheid
- lipiden profielen inclusief cholesterol, HDL, LDL, apolipoproteinen en de
oxysterolen 7-KC en C-triol

Dit onderzoek betreft een prospectieve observationele studie van cohort van
patiënten met ASMD, zowel onbehandelde patiënten als patiënten die enzym
vervangende therapie krijgen in het kader van de ASCEND trial. Alle ASMD
patiënten bekend in het Academisch Medisch Centrum (AMC) zullen worden benaderd
om deel te nemen in deze studie. Met dit onderzoek zullen plasma veranderingen
worden bestudeerd in patiënten met AMSD gedurende een periode van 24 maanden.
De hoeveelheid bloedmonsters die worden afgenomen hangt af van of een patiënt
ook deelneemt aan de ASCEND trial.
Bij onbehandelde patiënten zullen bloedmonsters worden afgenomen elke 6
maanden, op het moment dat patiënten in het ziekenhuis zijn voor hun reguliere
poliklinische controle, welke normaliter ook een bloedafname bevat.
Bij patiënten die deelnemen aan de ASCEND trial, en in het kader hiervan elke
twee weken worden behandeld met infusies zal op meerdere momenten extra
bloedmonsters worden afgenomen.
Voor onderzoek maar sfingolipiden- en metabolieten, macrofagen markers,
cytokines en oxysterolen wordt op week 0,10,14,26 en 52 steeds 2 ml bloed
afgenomen voor infusie en tijdens, direct na, 1 uur na, 4 uur na, 8 uur na en
24 uur na infusie.
Voor het bepalen van markers van longbetrokkenheid wordt 14 ml bloed afgenomen
(9 ml EDTA, 5 ml stolbuis) voor het starten op week 0 alsmede voor infusie op
week 52,80 en 104. Tot slot wordt voor de lipidenbepalingen 4.5 ml EDTA bloed
afgenomen steeds voor en 24 uur na infusie op week 0, 26, 52, 80 en 104.
De bloedafnames zullen waar mogelijk worden gecombineerd met bloedafnames als
onderdeel van reguliere zorg danwel in kader van de ASCEND trial.

Patienten die deelnemen aan dit onderzoek hebben allen de diagnose ASMD en
zullen hiervoor regelmatig, gemiddeld twee keer per jaar, onze polikliniek
bezoeken voor controle. Wanneer patienten ook deelnemen aan de ASCEND enzym
vervangende therapie trial komen zij elke twee weken voor infuustherapie. In
dit onderzoek vragen wij om extra bloedmonsters, welke worden afgenomen op het
moment dat patienten een venapunctie zullen ondergaan als onderdeel van hun
reguliere poliklinische controle danwel als onderdeel van de ASCEND studie.
Derhalve zal geen extra venapunctie nodig zijn en hoeft de patient voor dit
onderzoek niet apart naar het ziekenhuis te komen.
De nadelige effecten van bloed afnemen middels venapunctie is pijn tijdens
injectie, een beurs gevoel hierna en/of een blauwe plek.