Ontwikkeling van een Myogene Autologe Cellulaire Therapie voor het Neuromusculaire Fenotype in Myotone Dystrofie type 1.

Myotone dystrofie type 1 (DM1) is een chronisch progressieve multi-systeem
aandoening die wordt gecharacteriseerd door myotonia, musculaire dystrofie en
cognitieve problemen zoals; een milde tot ernstige verstandelijke beperking,
gedragsveranderingen, spraakgebrek en hypersomnie. Met een prevalentie van 10
in 100,000 mensen is DM1 de meest voorkomende volwassen vorm van musculaire
dystrofie. De genetische basis, een CTG-repeat expansie in de 3* untranslated
region van het DMPK gen, is bekend sinds 1992 maar er bestaat helaas nog geen
behandeling. Cellulaire therapieën lijken veel belovend voor de behandeling van
neuromusculaire aandoeningen. Onderzoek naar het gebruik van pericyten, laat
zien dat de voorloper cellen die systematisch worden toegediend aan de
arteriële circulatie kunnen bijdragen bij aan de regeneratie van dystrofisch
spierweefsel in zowel Duchenne spierdystrofie en Limb-girdle dystrofie. Door
het kweken van pericyten uit humane spierbiopten, waarbij de
ziekte-veroorzakende repeat is verwijderd met behulp van CRISPR-Cas9 genome
editing, komen we steeds dichterbij een behandeling voor DM1.

Om dichterbij een therapie te komen voor myotone dystrofie (DM1) willen we in
deze studie gebruik maken van genetische correctie van de ziekte veroorzakende
mutatie in voorloper cellen (pericyten) van patiënten. Deze pericyten zijn
geïsoleerd uit een spierbiopt afgenomen van patiënten. De autologe cellen
hebben, na intra-musculaire of intra-arteriële toediening, de mogelijkheid om
te integreren in skeletspierweefsel en bij te dragen aan opbouw van dystrofisch
weefsel.

Parameters van het onderzoek zijn: bepalen hoe pericyten efficiënt geïsoleerd
kunnen worden uit een humaan spierbiopt, welk percentage van geïsoleerde
pericyten genetisch kan worden gecorrigeerd (verwijderen repeat expansie) met
behulp van CRISPR-Cas9 en het bepalen van de maximale amplificatie van de
gecorrigeerde pericyten voor therapeutische doeleinden.

In deze preklinische studie wordt vooral de haalbaarheid van een therapeutische
toepassing onderzocht. Bij DM1 patiënten wordt een spierbiopt genomen van de
quadriceps (vastus lateralis). Na het isoleren van de pericyten uit het biopt
wordt door middel van CRISPR-Cas9 genome editing de ziekte-veroorzakende repeat
verwijderd en worden de cellen verder geamplificeerd.

Één spierbiopt van de quadriceps (vastus lateralis) zal worden afgenomen bij de
DM1 patiënt of gezonde controle. Dit zal gebeuren tijdens een eenmalig bezoek
aan het Radboudumc. De risico*s verbonden met een spierbiopt afname zijn
minimaal. Er zijn geen grote complicaties geassocieerd met de procedure. In
zeldzame gevallen komt een infectie of bloeding voor. Patiënten kunnen wel een
pijnlijk gevoel, misselijkheid of duizeligheid ervaren. Door deel te nemen aan
het onderzoek kan worden gekeken of uit spiermateriaal van patiënten genoeg
gecorrigeerde pericyten kunnen worden verkregen om, in vervolg onderzoek, een
therapie te kunnen opzetten voor myotone dystrofie. Voor deze veel voorkomende
musculaire dystrofie is nog geen behandeling beschikbaar. Dit onderzoek is van
groot belang, het geeft inzicht in de toepasbaarheid van een cellulaire
therapie voor een veelvoorkomende progressieve aandoening.