Een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, parallele, placebo-gecontroleerde, drug-drug interactie studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen te onderzoeken van meerdere doses van HTL0018318, alleen en in combinatie met donepezil in oudere vrijwilligers.

1. Oudere mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen de 65 en 80 (inclusief) jaar oud;
2. Gezonde proefpersonen, zoals gedefinieerd door de afwezigheid van bewijs van een actieve of chronische ziekte na een gedetailleerde review van medische en chirurgische geschiedenis en een volledig lichamelijk onderzoek met inbegrip van vitale tekenen, 12-lead ECG, hematologie, bloed chemie, en urineonderzoek;
3. BMI tussen de 18 en 34 kg/m2, inclusief;
4. In staat om de verplichtingen van het onderzoek te begrijpen en om effectief te communiceren met de onderzoeker en de medewerkers van de kliniek;
5. Indien vrouw in de vruchtbare leeftijd: Moet instemmen met consistent en correct gebruik (vanaf keuring, tijdens de hele studie en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste inname van studiemedicatie) van een dubbele barrière anticonceptie (een condoom in combinatie met een anticonceptiemethode met een failure rate van <1% per jaar), is seksueel inactief, of heeft een gesteriliseerde partner; anders vrouwen die niet zwanger kunnen worden gedefinieerd als postmenopauzaal (d.w.z. amenorroe gedurende ten minste 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak) of chirurgisch steriel of natuurlijk;
6. Indien mannelijke proefpersoon: Moet instemmen met consistent en correct gebruik (vanaf keuring, tijdens de hele studie en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste inname van studiemedicatie) van een dubbele barrière anticonceptie (een condoom in combinatie met spermicide), zijn seksueel inactief, of hebben een gesteriliseerde partner;
7. In staat om deel te nemen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de studie beperkingen.

1. Juridische onbekwaamheid of het onvermogen om te begrijpen of te voldoen aan de eisen van de studie.
2. Klinisch relevant verleden van abnormale fysieke of psychische gesteldheid zoals bepaald uit de medische geschiedenis, alsmede van uit fysieke onderzoeken verkregen tijdens de keuring en/of aan het begin van de eerste studiedag voor elke periode van de studie zoals beoordeeld door de onderzoeker (waaronder, (maar niet beperkt tot), neurologische, psychiatrische, endocriene, cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale (zoals een voorgeschiedenis van ulcus of gastro-intestinale bloedingen), lever- of nierstoornis).
3. Een recent (<5 jaar) voorgeschiedenis van chronische ademhalingsproblemen zoals astma, terugkerende infecties van de luchtwegen, chronische obstructieve longziekte (COPD).
4. Aandoeningen geassocieerd met cognitieve stoornissen, waaronder, maar niet beperkt tot schizofrenie en dementie.
5. Een geschiedenis van epilepsie of aanvallen van welke aard dan ook (behalve ongecompliceerde infatiele koortsstuipen)
6. Geschiedenis van ernstige allergieën, of een voorgeschiedenis van een anafylactische reactie op medicatie verkrijgbaar met of zonder recept of voedsel (non-actieve hooikoorts is acceptabel).
7. Geschiedenis van overgevoeligheid voor donepezil, piperidinederivaten, of de in de donepezil aanwezige hulpstoffen (lactose monohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, talk, macrogol, hypromellose, titaandioxide en geel ijzeroxide).
8. Geschiedenis of klinisch bewijs van een ziekte en/of het bestaan **van een chirurgische of medische aandoening die zou kunnen interfereren met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de studiemedicatie.
9. De systolische bloeddruk (SBP) groter dan 150 of minder dan 90 mm Hg en/of de diastolische bloeddruk (DBP) van meer dan 90 of minder dan 50 mm Hg bij keuring en baseline of geschiedenis van een aanzienlijke periode van hypertensie zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.
10. Opmerkelijke rust bradycardie (HR <45 slagen per minuut) of tachycardie (HR> 100 bpm) bij de keuring of baseline visite.
11. Een QTcF > 450 (voor mannen) of > 460 (voor vrouwen) of <300 msec bij de rust ECG bij keuring en baseline visite
12. persoonlijke of familiale geschiedenis van congenitale lange QT-syndroom, "sick sinus syndrome 'of met andere supraventriculaire geleidingsstoornissen aandoeningen zoals sinoatriaal of atrioventriculair blok of plotselinge dood.
13. Op basis van de resultaten van de 24 uurs ECG Holter tijdens keuring, kunnen potentiële patiënten worden uitgesloten op basis van de volgende uitsluitingscriteria: meer dan 200 ventriculaire ectopia in 24 uur. Ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als drie of meer opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen met een snelheid van ten minste 120 slagen per minuut). Tweede hartblok. Aanhoudende hartritmestoornissen (voorkamerfibrillatie, SVT, compleet hartblok). Elke symptomatische aritmie (met uitzondering van geïsoleerde extra systolen).
14. Klinisch relevante afwijkende laboratoriumresultaten (waaronder hepatische en renale panelen, volledige bloedtelling, chemiepaneel en urineanalyse), elektrocardiogram (ECG) en vitale tekenes of fysieke bevindingen bij de keuring en/of aan het begin van de eerste studiedag per periode (zoals beoordeeld door de onderzoeker). In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen de tests uitgevoerd tijdens keuring worden herhaald voor randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of dat ze klinisch niet relevant zijn voor gezonde personen.
15. Positieve test op hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C antilichaam (HCV Ab), of humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (Ab HIV) bij keuring.
16. Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), gamma glutamyl transferase (GGT) of totaal bilirubine> 1,5 keer de normale bovengrens bij keuring en baseline. Behalve als een verhoogd (voornamelijk ongecunjugeerd) bilirubin van >1.5 keer de normale bovengrens past in de diagnose van Gilbert's syndrome zoals beoordeeld door de studie arts.
17. Bewijs van significante nierinsufficiëntie, aangegeven met een glomerulaire filtratiesnelheid lager dan de normale ondergrens (met betrekking tot leeftijd) bij keuring en baseline.
18. Positieve urine drug screen (UDS), alcohol test, cotinine test, of serum zwangerschapstest voor vrouwen van vruchtbare leeftijd bij de keuring en/of pre-dosis.
19. Aanwezigheid of geschiedenis (binnen 3 maanden voor keuring) van alcoholmisbruik bevestigd door de medische geschiedenis, of de dagelijkse consumptie van alcohol van meer dan 2 standaardglazen per dag gemiddeld voor vrouwen of meer dan 3 standaardglazen per dag gemiddeld voor mannen (1 standaard drankje = 10 g alcohol), of een positieve ademalcohol test bij keuring of bij de toegang tot de Clinical Research Unit (CRU), en het onvermogen om zich te onthouden van alcohol vanaf 24 uur voor de keuring, 24 uur vóór en tijdens elke behandelingsperiode (donepezil en HTL0018318) en elk gepland bezoek tot 2 dagen na vertrek uit de CRU (alcoholgebruik tijdens de verblijfperiode in de CRU is verboden).
20. Gebruik van tabak en/of nicotine bevattende producten binnen 90 dagen voor toediening en gedurende de studie tot nakeuring.
21. Gewone en zware consumptie van cafeïnehoudende dranken (meer dan 8 kopjes koffie of gelijkwaardig/dag) bij de keuring en/of niet in staat om zich te onthouden van het gebruik van (methyl) xanthine (zoals koffie, thee, cola, chocolade) tijdens het verblijf in de CRU.
22. Inname van voedsel of dranken met cranberry, granaatappel, ster fruit, grapefruit, pomelo's, exotische citrusvruchten en Sevilla sinaasappels (met inbegrip van jam en sappen gemaakt van deze vruchten) binnen 3 dagen voor de toelating tot de CRU en tot 3 dagen na definitief vertrek uit de CRU.
23. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die remmers/inductoren zijn van CYP3A4 en CYP2C9 (bijv. Ketoconazol, rifampicine, fluconazol, carbamazepine) vanaf 21 dagen voorafgaand aan de toediening van de studiemedicatie.
24. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die remmers/inductoren zijn van CYP2D6 of die kunnen interageren met donepezil (bijv. kinidine, bupropion, paroxetine, fluoxetine, fenytoïne, dextromethorfan, desimipramine, perfenazine, tolterodine of degenen met een smalle therapeutische index die substraten zijn van CYP2D6 (thioridazine, pimozide).
25. Gelijktijdige medicatie met een smalle therapeutische index die substraten zijn van CYP2C9 (bijv. Coumarineanticoagulantia) of CYP3A4 (bijv. Cyclosporine).
26. Alle andere gelijktijdige ziektes of aandoeningen die kunnen interfereren met, of waarvoor de gelijktijdige behandeling zou kunnen interfereren met de uitvoering van de studie, of die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon in deze studie vormen.
27. De proefpersoon is niet in staat om zich te onthouden van het gebruik van gelijktijdige medicatie, die, naar het oordeel van de onderzoeker, interfereert met hun vermogen om deel te nemen aan de studie, vanaf 7 dagen vóór de toediening tot de laatste nakeuring.
28. Deelname aan klinisch onderzoek in de 3 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van de studiemedicatie of meer dan 4 keer per jaar.
29. Donatie of bloedverlies van meer dan 500 ml binnen 3 maanden (mannen) of 4 maanden (vrouwen) voorafgaand aan de screening.