Het effect van acetylsalicylzuur op immuunparalyse na humane endotoxemie

Sepsis kent een hoge mortaliteit en toenemende incidentie. De immuun respons
gedurende sepsis is erg variabel en omvat zowel een hyperinflammatoire als een
immuunsuppressieve fase (ook wel immuunparalyse genoemd). Vele farmacologische
trials die zich richtten op het remmen van de hyperinflammatoire fase waren
onsuccesvol. Mogelijk heeft dit er mee te maken dat de meeste patiënten niet in
de initiele hyperinflammatoire fase komen maar gedurende de immuunparalyse
komen te overlijden. In deze fase is men namelijk extra vatbaar voor secundaire
infecties. De laatste jaren is de focus van onderzoek verschoven naar
immuunstimulerende middelen om de functionaliteit van het immuunsysteem
gedurende de immuunparalyse te herstellen/verhogen. Epidemiologische data laten
zien dat het gebruik van acetylsalicylzuur (ASA) is geassocieerd met een betere
prognose van sepsis. Experimentele data van onze groep maar ook anderen laten
zien dat ASA, hoewel contra-intuïtief, pro-inflammatory effecten heeft
gedurende systemische inflammatie. Concluderend is ASA mogelijk een
immuunstimulerende compound die gebruikt kan worden om de immuunsuppresieve
fase te herstellen. Echter, of ASA de immuunparalyse kan beinvloeden in mensen
in vivo is tot op heden nog onbekend.

Primair doel:

Bepalen of een behandeling met acetylsalicylzuur de endotoxine tolerantie,
gedefinieerd als daling in pro-inflammatoire cytokine levels gedurende een
tweede endotoxine challenge, kan opheffen

Secundaire doelen:

- Bepalen of een prophylaxe met acetylsalicylzuur het ontstaan van endotoxine
tolerantie kan voorkomen
- Bepalen of een behandeling of prophylaxe met acetylsalicylzuur invloed heeft
op de absolute plasma cytokine levels gedurende een tweede endotoxine
challenge.
- Bepalen of een behandeling of prophylaxe met acetylsalicylzuur invloed heeft
op de ex vivo responsiviteit van volbloed en PBMC's.
- Bepalen of een behandeling of prophylaxe met acetylsalicylzuur invloed heeft
op de expressie van immuun-paralyse gerelateerde cellulaire oppervlakte markers
- - Bepalen of een behandeling of prophylaxe met acetylsalicylzuur invloed
heeft op plasma en urine levels van prostaglandine E2.
- Bepalen of een behandeling of prophylaxe met acetylsalicylzuur invloed heeft
op transciptionele pathways in monocyten.
- Bepalen of een behandeling of prophylaxe met acetylsalicylzuur invloed heeft
op LPS-geinduceerde symptomen.

Gerandomizeerde dubbel-blinde placebo-gecontroleerde pilot studie in gezonde
mannelijke vrijwilligers gedurende herhaalde experimentele endotoxemie. Alle
proefpersonen zullen tweemaal een endotoxine toegediend krijgen. Ook krijgen
zij twee kuren met studiemedicatie (ASA of placebo). De eerste kuur voor de
eerste endotoxemie en de tweede kuur tussen de eerste en de tweede endotoxemie
in.

De proefpersonen worden gerandomiseerd in drie groepen (elk n=10): PA (placebo-ASA, behandeling groep): Eerste kuur met placebo, tweede kuur met ASA AA (ASA-ASA, profylaxe groep): Eerste kuur met ASA, tweede kuur met ASA PP (placebo-placebo, controlegroep): Eerste kuur met placebo, tweede kuur met placebo

Subjects will visit the research unit a total of 4 times; for screening, the
first endotoxemia day, the second endotoxemia day and for follow-up. Volunteers
will be recruited and are subjected to a medical examination (including
interview, medical history and physical examination).

The use of ASA in this (low) dose is registered for patients and the risk on
adverse events is low. The main potential side effects of ASA are
gastrointestinal complaints and a prolonged bleeding time. Many adverse effects
of ASA are dose related, and are extremely rare at low dosages.

The administration of a lipopolysaccharide induces flu-like symptoms for
approximately 4-6 hrs. This model of systemic inflammation has been applied for
more than 10 years in our department and thousands of subjects worldwide have
participated in endotoxemia trials. During the endotoxemia experiment day,
subjects will be under constant supervision of an physician with continuous
monitoring of blood pressure and heart rate. The endotoxemia protocol and
associated risks are identical to earlier endotoxemia studies performed in our
institute.

In total, a maximum of 450 ml blood will be drawn during the study, which is
comparable to previous studies and never resulted in adverse events. Subjects
will not benefit directly from participation to the study. The total risks to
the subjects in this study is classified as a *negligible risk* (low risk on
minor harms). A subject fee is provided.