De effecten van de protonpomp remmer esomeprazole op de biologische beschikbaarheid van regorafenib bij patienten met gemetastaseerde colorectale kanker of gastro-intestinale stromale tumoren

Regorafenib is een nieuwe orale multi-kinase remmer die angiogenese, stromale
en oncogene receptor tyrosine kinases remt. Regorafenib heeft anti-angiogenese
activiteit door dubbele remming van de VEGFR2-TIE2 tyrosine kinase. Het is op
dit moment geregistreerd voor gastro-intestinale stromale tumoren en
gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Wanneer regorafenib gegeven wordt samen
met een zuurremmer zal de intragastrische pH stijgen en daardoor zal het
evenwicht tussen de geioniseerde/niet-geioniseerde vorm van regorafenib
verschuiven naar de minder oplosbare niet-geioniseerde vorm. Dit leidt daardoor
tot een vermindering van de biologische beschikbaarheid en blootstelling van
regorafenib. Omdat protonpompremmers veel gebruikt worden tijdens regorafenib
therapie, confronteert deze geneesmiddelinteractie apothekers en oncologen met
uitdagingen in de klinische praktijk. In deze studie zullen we daarom het
effect van de verhoogde intragastrische pH (veroorzaakt door de
protonpompremmer) op de farmacokinetiek van regorafenib onderzoeken.

Het bepalen van de invloed van esomeprazol op de farmacokinetiek van
regorafenib (AUC, klaring, Cmax en tmax) bij patienten met gemetastaseerd CRC
of GIST

Het is een enkel centum, twee sequenties, gerandomiseerde, cross-over
farmacokinetiek studie

Patienten krijgen regorafenib in een laadfase van 21 dagen en krijgen bloedafnames voor kinetiek op dag 21, 49 en 77. Patienten zullen worden gerandomiseerd in 2 volgordes (A-B-C of C-B-A) . De patienten zullen regorafenib alleen gebruiken (fase A) of samen met esomeprazol (fase B en C). Tijdens fase B van de studie zal regorafenib tegelijk met de esomeprazol gegeven worden voor 5 dagen, terwijl tijdens fase C regorafenib 3 uur na de esomeprazol gegeven zal worden voor 5 dagen.

Patienten zullen voor 3 dagen in het ziekenhuis worden opgenomen waarbij
bloedafnames voor farmacokinetische evaluatie gedaan zullen worden. Patienten
zullen gerandomiseerd worden over 2 volgordes van dezelfde 3 fases. Gedurende 2
fases zullen patienten voorbehandeld worden met esomeprazol 40mg voor 5
opeenvolgende dagen (concomitant of 3 uur voor de regorafenib, afhankelijk van
de studiefase). Patienten hebben geen individueel voordeel van deze studie.
Grote risico's die aan deze studie verbonden zijn, zijn bijwerkingen van de
onderzoeksmedicatie regorafenib of esomeprazol waarvoor ze goed geobserveerd
zullen worden.