Een gerandomiseerd, open-label klinisch fase 1-onderzoek met parallelle groepen, gecontroleerd met actieve comparator en geen behandeling, ter beoordeling van de effecten op metabole parameters van MK-8342B (etonogestrel + 17ß-estradiol [ENG-E2] vaginale ring) in vergelijking met de levonorgestrel 150 µg + ethinylestradiol 30 µg (LNG-EE) gecombineerd oraal anticonceptivum (Combined Oral Contraceptive, COC) en controle zonder behandeling bij gezonde volwassen vrouwen

Het EMA vereist dat alle nieuwe gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen

(CHC*s) de impact van de behandeling op hemostatische parameters beoordelen

door het leveren van vergelijkende farmacodynamische gegevens van het nieuwe

CHC met een reeds op de markt gebracht EE- en levonorgestrel- of

desogestrel-bevattend COC met een vastgesteld risicoprofiel [3]. Het EMA erkent

dat er geen algemeen aanvaarde surrogaateindpunten zijn voor zeldzame risico*s

in verband met CHC*s, zoals cardiovasculaire voorvallen of VTE. De Guideline on

Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women (juli 2005) [3]

suggereert dat de biologische variabelen die farmacodynamische wijzigingen

kunnen weergeven, die mogelijk verband houden met VTE-risico, mogelijk

protrombinefragment 1+2, APC-weerstand (ETP-gebaseerd en APTT-gebaseerd),

d-dimeer, factor VII, factor VIII, factor II, antitrombine, proteïne S,

proteïne C en SHBG omvatten. Voor het huidige onderzoek werd een deelgroep van

hemostatische parameters geselecteerd als het primaire onderzoekseindpunt,

namelijk die waarvan eerder werd aangetoond dat ze verschillend gewijzigd

werden door COC*s die EE of E2 bevatten, op basis van gepubliceerde verslagen.

De hemostatische parameters die geselecteerd werden ter ondersteuning van de

primaire onderzoeksdoelstelling omvatten weefselfactorsignaalpadremmerantigeen

(TFPI), proteïne S-antigeen (totaal), antitrombineactiviteit, d-dimeer en

genormaliseerd geactiveerd proteïne C weerstandsverhouding (nAPCrr). Een

combinatie van hemostatische parameters werd geselecteerd, overwegende dat er

geen individuele hemostatische parameter vastgesteld werd als belangrijkste

voorspeller van VTE-risico.

De voorgestelde duur voor beoordeling van hemostatische parameters bedraagt

drie cycli met behandeling met de ENG-E2 vaginale ring. De verandering ten

opzichte van de uitgangswaarde tot het einde van cyclus 3 voor elke parameter

zal bepaald worden en een schatting van de behandelingsverschillen zal geleverd

worden, samen met het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI). Drie maanden wordt

beschouwd als voldoende tijdsduur om hormonale effecten op de gespecificeerde

hemostatische parameters te detecteren. In het onderzoek door Agren et al.

waren hemostatische parameters die gemeten werden na 3 maanden en na 6 maanden

behandeling vergelijkbaar, wat aangeeft dat de extra periode van 3 maanden niet

nodig was om de hormonale effecten zich te laten manifesteren. Daarnaast

werden, in een onderzoek door Johnson et al. (2008), beoordelingen uitgevoerd

na 2 maanden behandeling, en werd aangetoond dat deze duur voldoende was om

behandelingsverschillen te detecteren voor hormoongevoelige hemostatische

parameters.

Een secundaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de effecten

van de ENG-E2 vaginale ring op bijkomende hemostatische parameters, om te

verzekeren dat een algehele karakterisering inzake stolling geleverd wordt,

inclusief die welke vermeld worden door het EMA voor overweging bij de

evaluatie van nieuwe CHC*s. De bijkomende hemostatische parameters omvatten:

protrombinefragment 1+2, Proteïne S (vrij), APTT-gebaseerd APCrr, Factor VII,

Factor VIII, Factor II en proteïne C. Vergelijkbaar met de primaire

doelstelling, zal de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor elke

parameter na 3 maanden behandeling met de ENG-E2 vaginale ring vergeleken

worden met LNG-EE orale tabletten.

Een bijkomend secundair eindpunt omvat CRP en SHBG. C-reactief proteïne (CRP),

een ontstekingsbiomarker, wordt beschouwd als een onafhankelijke marker voor

cardiovasculair risico. Van CRP werd aangetoond dat het verhoogd wordt na

behandeling met CHC*s [1, 4]. Geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) werd

gekarakteriseerd als *biomarker* voor estrogeen-gerelateerde inductie van

hepatische proteïnesynthese, wat procoagulante hemostatische parameters omvat.

In feite hangt de netto SHBG-verandering geassocieerd met een CHC af van de

estrogeen/androgeenbalans, d.w.z. de mate waarin de estrogeen-geïnduceerde

verhoging tegengewerkt wordt door de androgene eigenschappen van het

progestageen. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor elke

parameter na 3 maanden behandeling met de ENG-E2 vaginale ring zal vergeleken

worden met het LNG-EE COC.

Naast het beoordelen van de impact op hemostatische parameters ten opzichte van

een CHC (LNG-EE), zal in dit onderzoek worden beoordeeld of er enige

detecteerbare wijziging is in hemostatische parameters ten opzichte van een

niet-behandelde controlegroep. Om dit te bereiken, zal de verandering ten

opzichte van de uitgangswaarde tijdens ENG-E2-behandeling voor alle

hemostatische parameters omvat als primaire of secundaire doelstelling

vergeleken worden met veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in deze

hemostatische factoren bij niet-behandelde vrouwen. Overwegend dat het E2

concentratie-tijdsprofiel na vaginale toediening van E2 kwalitatief en

kwantitatief vergelijkbaar is met natuurlijk voorkomende menstruatiecycli en

dat er mogelijk minder inductie is van hepatische proteïnesynthese, verwacht

men in het huidige onderzoek een demonstratie van een neutraal effect van de

ENG-E2 vaginale ring op hemostatische parameters.

Om het vermogen van dit onderzoek te ondersteunen om een neutraal

behandelingseffect van ENG-E2 op hemostatische parameters te beoordelen, zullen

de effecten van het LNG-EE COC op hemostatische parameters ook vergeleken

worden met de niet-behandelde controlegroep, om te verzekeren dat er

assay-gevoeligheid is inzake de vergelijking van ENG-E2 ten opzichte van de

controle en ten opzichte van LNG-EE.

Het EMA beveelt ook aan dat men de effecten beoordeelt van nieuwe CHC*s op

endocriene stelsels, en suggereert meting van bijnier- en schildklierfunctie.

In het huidige onderzoek zal bijnierfunctie beoordeeld worden door het meten

van concentraties totaal cortisol en CBG, en schildklierfunctie door het meten

van concentraties TSH, totaal en vrij T4 en TBG. De verandering ten opzichte

van de uitgangswaarde voor deze parameters na 3 maanden behandeling met de

ENG-E2 vaginale ring zal vergeleken worden met het LNG-EE COC en de

controlegroep zonder behandeling.

Het EMA beveelt ook beoordeling aan van de effecten van nieuwe CHC*s op

lipidenparameters. Nuchtere lipidenparameters omvatten totaal cholesterol,

HDL-cholesterol, niet-HDL-cholesterol, apolipoproteïne B en triglyceriden. Van

deze parameters werd aangetoond dat ze verband houden met een verhoging in

coronaire hartziekte (coronary heart disease, CHD), en wijziging van deze

parameters met anti-hyperlipidemische medicatie, zoals statinen, vermindert het

risico op CHD en verwante resultaten (bv. myocardinfarct en beroerte) [6]. De

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor deze parameters na 3

maanden behandeling met de ENG-E2 vaginale ring zal vergeleken worden met het

LNG-EE COC en de controlegroep zonder behandeling.

Het EMA beveelt ook beoordeling aan van de effecten van nieuwe CHC*s op

koolhydraatmetabolisme. Nuchtere glucose en insuline, glucose en insuline

AUC0-2h na een orale glucoselading van 75 g en HbA1C zullen in dit onderzoek

gebruikt worden als glykemische metingen om wijzigingen te detecteren in

koolhydraatmetabolisme. Net als bij andere beoordelingen, zal de verandering

ten opzichte van de uitgangswaarde voor deze parameters na 3 maanden

behandeling met de ENG-E2 vaginale ring vergeleken worden met het LNG-EE COC en

de controlegroep zonder behandeling.