Een 52 weken durend, open-label, prospectief, multicentrisch internationaal onderzoek bij patiënten met schizofrenie die eerder stabiel waren met een 1-maandelijkse formulering van paliperidonpalmitaat die overstappen op de 3-maandelijkse formulering van paliperidonpalmitaat.

Paliperidon is een monoaminerge antagonist en is als zodanig hoofdzakelijk een
antagonist van de dopamine type 2-receptor (D2-receptor) en een antagonist van
de serotoninereceptor, d.w.z. van de 5-hydroxytryptamine type 2A-receptor
(5HT2A-receptor), zoals kenmerkend is voor de nieuwere antipsychotica of
tweedegeneratieantipsychotica. Er zijn twee langwerkende injecteerbare
formuleringen (long-acting injectable, LAI) van paliperidon ontwikkeld:
paliperidonpalmitaat in een formulering voor een maandelijkse injectie (PP1M;
XEPLION® of INVEGA® SUSTENNA®) en paliperidonpalmitaat in een formulering voor
een 3-maandelijkse injectie (PP3M). De voorgestelde indicatie voor PP3M is
onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten die minstens 4
maanden bevredigend met PP1M zijn behandeld. De PP3M-formulering is in de
Verenigde Staten voor deze indicatie goedgekeurd (handelsnaam: INVEGA TRINZA*),
en aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen worden momenteel
voor PP3M beoordeeld in verschillende andere landen/regio's over de hele wereld.
PP3M is een onderzoeksgeneesmiddel met antipsychotische werking dat in
ontwikkeling is in Europa, het Midden-Oosten, Afrika en de regio Azië-Stille
Oceaan. Daarom is dit een pragmatisch, verkennend fase III onderzoek, dat is
gestart voorafgaand aan de goedkeuring van het onderzoeksgeneesmiddel door de
regelgevende instanties in deze regio's. Dit onderzoek wordt alleen uitgevoerd
in de landen waarin PP1M is goedgekeurd en waar het de bedoeling is om PP3M, na
goedkeuring door de regelgevende instanties, op de markt te brengen. Toch is
PP3M mogelijk niet beschikbaar voor sommige onderzoeksdeelnemers die de
behandelingsfase van 12 maanden hebben afgerond, omdat dit afhangt van de
tijdsplanning voor de goedkeuring door de regelgevende instanties en de
vergoedingsbeslissingen.

Een schatting maken van het percentage onderzoeksdeelnemers dat voldoet aan de
criteria voor symptomatische remissie (zoals gedefinieerd door Andreasen et
al.)* na een overstap op een behandeling van 12 maanden met PP3M in een
flexibele dosering bij onderzoeksdeelnemers met schizofrenie die eerder
minstens 4 maanden bevredigend met PP1M zijn behandeld.
* Symptomatische remissie wordt gedefinieerd als een score van 'mild' of 'lager
dan' (d.w.z. *3) voor alle geselecteerde items op de schaal voor de positieve
en negatieve symptomen (Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS) (P1, P2,
P3, N1, N4, N6, G5 en G9) die gedurende minstens 6 maanden heeft aangehouden.

Dit is een prospectief, niet-gerandomiseerd, open-label, internationaal,
multicentrisch onderzoek zonder controlegroep dat is opgezet om
remissiepercentages te schatten en de respons op de behandeling,
verdraagbaarheid en doseringsschema's van PP3M te beoordelen in een meer
diverse groep patiënten met schizofrenie (zoals die worden gezien in de
dagelijkse praktijk) bij wie is overgestapt van een behandeling met PP1M naar
een behandeling met PP3M. Er worden ongeveer 320 patiënten in het onderzoek
opgenomen op locaties in heel Europa, het Midden-Oosten, Afrika en de regio
Azië-Stille Oceaan.
Mannen en vrouwen in de leeftijd van *18 tot en met 50 jaar, met een diagnose
van schizofrenie volgens de Handleiding voor diagnostiek en statistiek van
psychische aandoeningen, 5e editie (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders 5th edition; DSM-5), die gedurende minstens 4 maanden voorafgaand aan
het screeningsbezoek bevredigend met PP1M zijn behandeld (waarbij de dosering
van PP1M voor de laatste 2 injecties hetzelfde was) komen in aanmerking voor
opname in het onderzoek. Alleen patiënten die, volgens het oordeel van de
onderzoeker, waarschijnlijk baat zullen hebben bij behandeling met PP3M, op
basis van verdraagbaarheid voor en klinische respons op PP1M gedurende de
behandeling in de periode voorafgaand aan het onderzoek, komen in aanmerking
voor opname in het onderzoek (waarbij verdraagbaarheid is gedefinieerd als het
ontbreken van onverdraaglijke bijwerkingen vanwege PP1M, en waarbij klinische
respons is gedefinieerd als een PANSS-totaalscore van <70 bij de screening en
de start van het onderzoek).
Het onderzoek bestaat uit 2 fasen: een screeningsfase (dag -7 tot -1) en een
open-label behandelingsfase van 52 weken met PP3M in een flexibele dosering.
Tijdens het screeningsbezoek (Bezoek 1) wordt de geschiktheid van de patiënt
beoordeeld op basis van de inclusie- en exclusiecriteria en wordt er om
schriftelijke toestemming gevraagd. Er wordt ook een afzonderlijk
toestemmingsformulier (Informed Consent Form; ICF) ondertekend door de
aangewezen mantelzorger van de patiënt (een onbetaalde mantelzorger, een
familielid, partner of vriend), die de patiënt kent en bereid is om de
IEQ-beoordelingen in te vullen en, indien gevraagd, de onderzoeker en patiënt
te ondersteunen bij andere onderzoeksbeoordelingen. De aangewezen mantelzorger
moet het ICF ondertekenen voorafgaand aan de eerste beoordeling bij de start
van het onderzoek. In het geval dat er geen aangewezen mantelzorger voor een
patiënt beschikbaar is of in het geval dat de aangewezen mantelzorger geen
toestemming kan of wil geven, komt de onderzoeksdeelnemer toch in aanmerking
voor deelname na zijn of haar eigen toestemming.
Na het afronden van het screeningsbezoek zullen geschikte patiënten de
open-label fase voor behandeling met PP3M in gaan. De eerste dosis van PP3M
wordt toegediend bij bezoek 2 (start van het onderzoek; dag 1), wat moet
plaatsvinden op de dag van de volgende geplande PP1M-injectie voor de
onderzoeksdeelnemer (±7 dagen). De eerste dosis van PP3M wordt vastgesteld op
basis van 3,5 keer de laatste PP1M-dosis voor de onderzoeksdeelnemer.
Daaropvolgende PP3M-injecties worden gegeven in maand 3, maand 6 en maand 9
(±14 dagen voor elke injectie) en de dosering van die injecties kan worden
aangepast in een stap die binnen het bereik van 175 mg eq. tot 525 mg eq. ligt,
op basis van de verdraagbaarheid en/of werkzaamheid bij de individuele
onderzoeksdeelnemer. Het bezoek bij het eind van het onderzoek vindt plaats in
maand 12 (of bij vroegtijdig stoppen met de onderzoeksbehandeling).

Onderzoeksdeelnemers wordt de eerste dosis van PP3M toegediend op dag 1 (bezoek 2 [start van het onderzoek]). De eerste dosis van PP3M moet worden gegeven in plaats van de volgende geplande dosis van PP1M (±7 dagen). De PP3M-dosis moet worden gebaseerd op de vorige PP1M-dosis, waarbij een 3,5 keer hogere dosis wordt gebruikt, zoals beschreven in onderstaande tabel: Omzetting van de PP1M-dosis in de PP3M-dosis, waarbij een vermenigvuldigingsfactor van 3,5 wordt gehanteerd Als voor de laatste PP1M-dosis het volgende geldt: Start PP3M dan met de volgende dosis: 50 mg eq. [78 mg paliperidonpalmitaat] 175 mg eq. [273 mg paliperidonpalmitaat] 75 mg eq. [117 mg paliperidonpalmitaat] 263 mg eq. [410 mg paliperidonpalmitaat] 100 mg eq. [156 mg paliperidonpalmitaat] 350 mg eq. [546 mg paliperidonpalmitaat] 150 mg eq. [234 mg paliperidonpalmitaat] 525 mg eq. [819 mg paliperidonpalmitaat] mg eq.= milligram equivalent van paliperidon; PP1M = paliperidonpalmitaat in een formulering voor een maandelijkse injectie; PP3M = paliperidonpalmitaat in een formulering voor een 3-maandelijkse injectie. Let op: er is geen equivalente dosis van PP3M voor 25 mg eq. (36 mg) PP1M; daarom zijn patiënten die binnen de afgelopen 4 maanden voorafgaand aan de eerste injectie van PP3M gestabiliseerd waren op een PP1M-dosis van 25 mg (36 mg) niet geschikt om deel te nemen aan dit onderzoek (zie Exclusiecriteria). Na de eerste PP3M-dosis wordt PP3M toegediend via een intramusculaire injectie, eenmaal per 3 maanden (±14 dagen). Indien nodig kan de dosis van PP3M om de 3 maanden worden aangepast in een stap die binnen het bereik van 175 mg eq. tot 525 mg eq. ligt, op basis van de verdraagbaarheid en/of werkzaamheid bij de individuele onderzoeksdeelnemer. Omdat PP3M een langwerkend preparaat is, kan de reactie van de onderzoeksdeelnemer op een aangepaste dosis pas na enkele maanden duidelijk worden. Er worden in totaal gedurende de behandelingsfase van 12 maanden 4 injecties van PP3M gegeven (op dag 1, in maand 3, in maand 6 en in maand 9).

Stoppen met enkele medicijnen die u nu inneemt:
Om het geneesmiddel paliperidonpalmitaat te testen dat om de 3 maanden worden
toegediend, kan de onderzoeksarts, voorafgaand aan de start van het onderzoek,
het gebruik van sommige medicijnen die u nu inneemt stopzetten. Het stoppen met
deze medicijnen kan tot gevolg hebben dat enkele symptomen die onder controle
waren, weer terugkeren. Zo kan het stoppen met antipsychotica leiden tot
slapeloosheid (moeite met slapen) of het optreden van abnormale
spierbewegingen. Mogelijk kan uw onderzoeksarts u medicijnen geven om deze
symptomen onder controle te krijgen. Er wordt met geen enkel medicijn gestopt
met als enig doel om u in het onderzoek op te nemen.

Wat zijn enkele van de belangrijkste risico's van paliperidon en welke
voorzorgsmaatregelen kan ik treffen?
Een van de bekendste mogelijke bijwerkingen van paliperidon is een groep
bewegingsproblemen die ook wel extrapiramidale stoornis wordt genoemd.

Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat PP3M over het algemeen goed wordt
verdragen, maar het is altijd mogelijk dat u één of meerdere bijwerkingen zal
ondervinden. De meest voorkomende bijwerkingen die zich bij u kunnen voordoen:
hoofdpijn en slapeloosheid (moeite met in slaap vallen of blijven). Deze
bijwerkingen worden bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel
gebruiken op enig punt tijdens de behandeling ervaren.

Risico's van uitsluitend paliperidonpalmitaat:
Het onderzoeksgeneesmiddel blijft gedurende verschillende maanden in uw
lichaam. Bijwerkingen van het geneesmiddel kunnen zich voor het eerst enkele
weken of maanden na uw laatste dosis voordoen. Om die reden volgt uw arts u
nauwgezet gedurende een periode, zelfs na de laatste injectie van de
onderzoeksmedicatie.

De volgende bijwerkingen zijn gemeld op de plaats waar het geneesmiddel is
ingespoten:
* Een reactie op de plaats van de injectie, waaronder jeuk, pijn of zwelling
(bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers),
* Ophoping van pus onder de huid (bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers)
* Diepe huidinfectie, blauwe plekken op de plaats van de injectie (bij 1 tot 10
op de 10.000 gebruikers)
* Een cyste of dode huidcellen of een zweer op de plaats van de injectie
(frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)

Onbekende risico's
Er kunnen risico's zijn verbonden aan het gebruik van paliperidonpalmitaat die
nog niet bekend zijn. Soms kan de sponsor tijdens het onderzoek nieuwe feiten
over het onderzoeksgeneesmiddel te weten komen. Het is mogelijk dat deze
informatie u van gedachten doet veranderen over uw deelname aan het onderzoek.
Als er nieuwe informatie wordt ontdekt, zal uw onderzoeksarts u daarover direct
informeren.