2 Doelstellingen 2.1 Primaire doelstelling • Om FAZA-PET CT te evalueren als voorspellende factor van locoregionale controle na 2 jaar in HNSCC patiënten die behandeld worden middels chemo-radiotherapie ± nimorazole. • Tijd tot locoregionaal…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Om FAZA-PET CT te evalueren als voorspellende factor van locoregionale
controle na 2 jaar in HNSCC patiënten die behandeld worden middels
chemo-radiotherapie ± nimorazole.
• Tijd tot locoregionaal recidief wordt berekend vanaf de dag van randomisatie
tot de dag van eerste vaststelling van lokale of regionale progressie.
Afstandsrecidief, tweedeprimaire maligniteit en dood in afwezigheid van
locoregionaal recidief worden niet als gebeurtenissen van interesse beschouwd.
De follow-up zal regelmatig worden uitgevoerd volgens een vaststaand schema.
Op de PET/CT scans zullen objectieve parameters voor hypoxie worden vastgesteld
binnen de primaire tumor en de pathologische klieren, gebaseerd op standardized
uptake values (SUV), bijvoorbeeld: SUVmax, SUVmean, totale hypoxische volume x
SUVmean.
Definitie van hypoxie in een tumor op FAZA PET / CT:
Een hypoxische voxel wordt gedefinieerd als een voxel uptake-expressie met een
SUV gelijk aan of boven de SUVmean van de achterste contralaterale nekspieren
plus drie standaardafwijkingen (Servagi-Vernat S, et al. A prospective clinical
study of ¹*F-FAZA PET-CT hypoxia imaging in head and neck squamous cell
carcinoma before and during radiation therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014
Aug;41(8):1544-52.).
Secundaire uitkomstmaten
• Om de verandering in FAZA opname op dag 14 (14 dagen na de start van
chemo-radiotherapie behandeling ten opzichte van baseline), te correleren met
de de loco-regionale controle na 2 jaar.
• Om de overeenkomst tussen FAZA opname en de 15-gen hypoxie signatuur te
onderzoeken.
Definitie van respons of non-respons door herhaalde scans (voor / tijdens de
behandeling):
Bij de patiënten met tumoren met een zuurstofarm volume bij aanvang, zal een
drempel van hypoxische volume veranderingen worden onderzocht om de respons of
non-respons te definiëren, gebaseerd op patiënt uitkomsten (loco-regionale
controle na 2 jaar).
Achtergrond van het onderzoek
1 Achtergrond van de studie
1.1 Hypoxie en radiosensitiviteit
Hypoxie, een omstandigheid van onvoldoende zuurstof aanwezigheid om metabolisme
te ondersteunen, kan optreden wanneer een tumor zijn vasculaire voorziening
ontgroeit. Hypoxie is een oorzaak van radiotherapieresistentie, vooral bij
patiënten met hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC). Modificatie van tumor
hypoxie verbetert loco-regionale controle en overleving bij patiënten met HNSCC
behandeld met radiotherapie (Overgaard J, 2011). Vooral het gelijktijdig
gebruik van nimorazole, een hypoxische radiosensitizer, is geeft een
significante verbetering in uitkomst bij patiënten met HNSCC, zoals aangetoond
door DAHANCA (Overgaard J, 1998). Echter, een dergelijke studie werd enkel
uitgevoerd bij patiënten behandeld met radiotherapie monotherapie. Het voordeel
van hypoxische cel sensibilisatie in HNSCC patiënten behandeld middels
concurrent chemo-radiotherapie is nog onbekend. Daarom werd dit
behandelingsregime nooit buiten Denemarken uitgevoerd. Verder kan men
veronderstellen dat alleen patiënten met hypoxische tumoren reageren op een
hypoxische cel-radiosensitizer. Recentelijk werd een 15-gen hypoxie classifier
geïdentificeerd en retrospectief getest in de 323 patiënten van de
bovengenoemde DAHANCA studie (Toustrup K, 2011). De classifier blijkt een
doeltreffend middel om tumoren te categoriseren aan de hand van hun hypoxische
status en derhalve op hun waarschijnlijke respons op combinatiebehandeling met
bestraling en hypoxie modificatie.
In dit kader hebben DAHANCA en EORTC besloten de krachten te bundelen om een
gerandomiseerde multicenter studie van de geaccelereerd gefractioneerde
chemo-radiotherapie uit te voeren met of zonder de hypoxische radiosensitizer
nimorazole (Nimoral), met behulp van een 15-gen signatuur voor hypoxie in de
behandeling van HPV / p16 negatieve plaveiselcelcarcinomen van het hoofd -hals
gebied (EORTC 1219 trial). De doelstellingen van dit onderzoek zijn: 1) om op
een multicentrische basis te bevestigen dat de hypoxische radiosensitizer
nimorazole het effect van primaire chemo-radiotherapie bij patiënten met lokaal
gevorderd HNSCC kan verbeteren, en 2) om te laten zien dat patiënten die baat
hebben bij een dergelijke combinatie kunnen worden voorspeld door het gebruik
van een hypoxisch genprofiel. Deze studie zal worden uitgevoerd in de Europese,
Canadese en Australische centra. Een totaal van 640 patiënten is nodig om een
verbetering van 12% (van 65 naar 77%) in 3-jaars locoregionale controle te
demonstreren in de gehele patiëntenpopulatie, en van 22% (van 52 naar 74%) bij
patiënten met hypoxische tumoren.
1.2 Beeldvormingsdetectie van tumorhypoxie
Het gebruik van multimodale beeldvorming om de tumor micro-omgeving te
beoordelen heeft zich snel ontwikkeld, met inbegrip van beoordeling van tumor
hypoxie en tumor perfusie-status.
Diverse hypoxie specifieke tracers zijn klinisch getest, voornamelijk gebaseerd
op nitroïmidazolen. Nitroïmidazolen worden gereduceerd onder hypoxie en worden
gebonden aan cel componenten maar enkel in hypoxische cellen (Haubner R, 2010).
De eerste tracer die klinisch werd getest was 18F-flouromisonidazole (FMISO).
Deze wordt nog steeds veel gebruikt (Koh WJ, et al, 1992;. Rajendran JG, et al,
2006;. Mortensen LS, et al., 2010). De nieuwe hypoxie specifieke tracer
18F-fluoroazomycin arabinoside (FAZA) gaf in preklinische studies hogere
tumor-to-background ratio*s vergeleken met FMISO (Piert M, et al., 2005;
Reischl G, et al., 2007). FAZA is ook een aantrekkelijker tracer voor klinisch
gebruik, vanwege de snellere klaring van de ongebonden tracer uit
niet-hypoxische weefsels (Piert M, et al., 2005). In enkele klinische studies
heeft FAZA-PET/CT beeldvorming bewezen een geschikte assay te zijn voor
detectie van hypoxie in HNSCC, met daarnaast een prognostische waarde
(Mortensen LS, et al., 2012). In het DAHANCA-24 onderzoek, met een mediane
follow-up van 19 maanden, werd een significant verschil in ziektevrije
overleving waargenomen tussen de patiënten met niet-hypoxische tumoren (93%) en
hypoxische tumoren (60%). Verder vertonen de locoregionale controlewaarden na
30 maanden toonde ook een trend naar een significant verschil (P = 0,07) tussen
hypoxische en niet-hypoxische tumor (Mortensen LS, et al., 2012). Consistente
resultaten werden ook gerapporteerd door FMISO studies, waarbij registreerbare
FMISO tumor-opname 2 uur (Rischin D, et al, 2006.. Dirix P, et al, 2009) en 4
uur (Eschmann SM, et al., 2005) na injectie, voor start van
chemo-radiotherapie, een verhoogd risico gaf op locoregionaal recidief.
Binnen het kader van de EORTC 1219 studie, is het doel van deze sub-studie om
de prognostische en predictieve waarden van FAZA-PET/CT-scans te onderzoeken,
zowel als de correlaties tussen de verschillende biomarkers.
Referenties:
Overgaard J. Hypoxic modification of radiotherapy in squamous cell carcinoma of
the head and neck - a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol
2011;100:22-32
Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L,
Lindeløv B, Jørgensen K. A randomized double-blind phase III study of
nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic
larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study
(DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. 1998 Feb;46(2):135-46.
Toustrup K, Sørensen BS, Nordsmark M, Busk M, Wiuf C, Alsner J, Overgaard J.
Development of a hypoxia gene expression classifier with predictive impact for
hypoxic modification of radiotherapy in head and neck cancer. Cancer Res. 2011
Sep 1;71(17):5923-31.
Haubner R. PET radiopharmaceuticals in radiation treatment planning -synthesis
and biological characteristics. Radiother Oncol 2010; 96:280-7.
Koh WJ, Rasey JS, Evans ML, et al. Imaging of hypoxia in human tumors with
[F-18]fluoromisonidazole. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;22:199-212.
Rajendran JG, Schwartz DL, O*Sullivan J, et al. Tumor hypoxia imaging with
[F-18]fluoromisonidazole positron emission tomography in head and neck cancer.
Clin Cancer Res 2006;12:5435-41.
Mortensen LS, Buus S, Nordsmark M, et al. Identifying hypoxia in human tumors:
a correlation study between 18F-FMISO PET and the Eppendorf oxygen-sensitive
electrode. Acta Oncol 2010;49:934-40.
Piert M, Machulla HJ, Picchio M, et al. Hypoxia-specific tumor imaging with
18F-fluoroazomycin arabinoside. J Nucl Med 2005;46:106-13.
Reischl G, Dorow DS, Cullinane C, et al. Imaging of tumor hypoxia with [124I]
IAZA in comparison with [18F] FMISO and [18F]FAZA - first small animal PET
results. J Pharm Pharm Sci 2007;10:203-11.
Mortensen LS, Johansen J, Kallehauge J et al., FAZA PET/CT hypoxia imaging in
patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with
radiotherapy: Results from the DAHANCA 24 trial. Radiother Oncol. 2012
Oct;105(1):14-20.
Rischin D, Hicks RJ, Fisher R, et al: Prognostic significance of
[18F]-misonidazole positron emission tomography-detected tumor hypoxia in
patients with advanced head and neck cancer randomly assigned to chemoradiation
with or without tirapazamine: A substudy of Trans-Tasman Radiation Oncology
Group study 98.02. J Clin Oncol 24:2098-2104, 2006.
Dirix P, Vandecaveye V, De Keyzer F, et al: Dose painting in radiotherapy for
head and neck squamous cell carcinoma: Value of repeated functional imaging
with (18)F-FDG PET, (18)F-fluoromisonidazole PET, diffusion-weighted MRI, and
dynamic contrast-enhanced MRI.J Nucl Med 50:1020-1027, 2009.
Eschmann SM, Paulsen F, Reimold M, et al: Prognostic impact of hypoxia imaging
with 18F-misonidazole PET in non-small cell lung cancer and head and neck
cancer before radiotherapy. J Nucl Med 46:253-260, 2005.
Doel van het onderzoek
2 Doelstellingen
2.1 Primaire doelstelling
• Om FAZA-PET CT te evalueren als voorspellende factor van locoregionale
controle na 2 jaar in HNSCC patiënten die behandeld worden middels
chemo-radiotherapie ± nimorazole.
• Tijd tot locoregionaal recidief wordt berekend vanaf de dag van randomisatie
tot de dag van eerste vaststelling van lokale of regionale progressie.
Afstandsrecidief, tweedeprimaire maligniteit en dood in afwezigheid van
locoregionaal recidief worden niet als gebeurtenissen van interesse beschouwd.
De follow-up zal regelmatig worden uitgevoerd volgens een vaststaand schema.
2.2 Secundaire doelstellingen
• Om de verandering in FAZA opname op dag 14 (14 dagen na de start van
chemo-radiotherapie behandeling ten opzichte van baseline), te correleren met
de de loco-regionale controle na 2 jaar.
• Om de overeenkomst tussen FAZA opname en de 15-gen hypoxie signatuur te
onderzoeken.
Onderzoeksopzet
Een subgroep van in aanmerking komende patiënten die chemo-radiotherapie
ontvangen binnen de EORTC 1219 trial, zal voor start van de behandeling
prospectief worden geregistreerd in de beeldvorming sub-studie om
FAZA-PET/CT-beeldvorming te evalueren als prognostische factor.
Patiënten die deelnemen aan de beeldvorming sub-studie, zullen volgens
hetzelfde protocol worden behandeld als de andere patiënten van de EORTC 1219
trial, met dezelfde klinische evaluaties. Ze zullen echter twee extra
beeldvormende onderzoeken ondergaan: één FAZA-PET/CT-scan bij baseline (binnen
een week voor aanvang van de chemo-radiotherapie behandeling) en een vroege
FAZA-PET/CT-scan op dag ± 14, volgens een vaststaand schema.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten zullen twee extra scans ondergaan voor en tijdens de behandeling met
chemo-radiotherapie ± nimorazole. 18F-FAZA wordt intraveneus geïnjecteerd voor
elke scan. Dit zal niet leiden tot extra stralingsbelasting voor de patiënten
die radiotherapie ondergaan. Patiënten kunnen een allergische reactie op het
ingespoten radiofarmacon (of de hulpstoffen) ontwikkelen. Patiënten zullen 3
uur tijd investeren voor elke scan. De scans worden zo veel mogelijk gepland op
dagen dat patiënten het ziekenhuis voor andere doeleinden bezoeken. De tweede
scan wordt altijd gepland op een dag dat de patiënt in het ziekenhuis is voor
radiotherapie.
Patiënten zullen geen persoonlijk voordeel hebben van deelname aan de studie.
Publiek
Ave Hippocrate 10
Bruxelles 1200
BE
Wetenschappelijk
Ave Hippocrate 10
Bruxelles 1200
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
•Patiënten gerandomiseerd binnen een arm van de EORTC 1219 trial
•Geen contra-indicatie voor FAZA-PET/CT; zwangere of borstvoedende vrouwen; voor vrouwen van vruchtbare leeftijd wordt een zwangerschapstest uitgevoerd binnen 72 uur voor het onderzoek.
•Patiënten worden gescand op een geaccrediteerde PET/CT sanner, in compliance met de beeldvormingsvoorschriften.
•Biopsie moet 2 weken voor beeldvorming worden uitgevoerd.
•Patiënt moeten schriftelijke toestemming hebben gegeven voor deelname aan de sub-studie.
Additionele criteria voor de beeldvormingssubstudie:
•Tussen de baseline scan (FAZA-PET/CT) en start radiotherapie moeten <7 dagen verstreken zijn.
•Patiënten moeten minstens 1 meetbare laesie hebben bij baseline, gedefinieerd als een laesie groter dan 2 cm in diameter.;Inclusiecriteria EORTC 1219 trial:
* Schriftelijke toestemmingsverklaring volgens de ICH/GCP en nationale/lokale reglementen.
* Nieuw gediagnosticeerde tumoren geclassificeerd als stadium III-IV van de larynx, orofarynx of hypofarynx.
* HPV/p16 negatief.
* Histopathologische diagnose van invasief plaveiselcelcarcinoom in de primaire tumor.
* Geen metastasen op afstand (M0)
* Leeftijd >= 18 jaar
* WHO-performance status 0-2
* Tumormateriaal beschikbaar voor centraal onderzoek van het hypoxische genprofiel
* Alle hematologische en biochemische onderzoeken dienen binnen 4 weken vóór randomisering te gebeuren (maximaal 6 weken vóór de behandeling begint).
* Normaal functionerend beenmerg gebaseerd op routine bloedbepaling, namelijk neutrofielen >= 1,0 x 109/l, bloedplaatjes >= 75 x 109/l, hemoglobine >= 10,0 g/dl of 6,2 mmol/l
* Normale nierfunctie, creatinineklaring >= 60 ml/min, en elektrolytenbalans: calcium <= 11,5 mg/dl of 2,9 mmol/l, magnesium >= 1,2 mg/dl of 0,5 mmol/l
* Normale leverfunctie beoordeeld door routinematige laboratoriumonderzoeken, d.w.z. bilirubine < 1,5 x bovengrens normaal, ALT < 3 x bovengrens normaal, alkalische fosfatasen < 3 x bovengrens normaal
* Geen eerdere of huidige behandeling tegen kanker in het hoofd-hals gebied (bijvoorbeeld radicale of tumorreducerende chirurgie, neo-adjuvante chemotherapie, EGFR-remmers of radiotherapie).
* Patiënten moeten kandidaat zijn voor curatief bedoelde uitwendige chemo-radiotherapie en er wordt verwacht
dat ze de behandeling voltooien.
* Alle patiënten moeten een mond- en tandheelkundig onderzoek ondergaan, bij voorkeur inclusief een radiologisch onderzoek. Wanneer aangewezen, dient extractie van gebitselementen te worden uitgevoerd tenminste 10 tot 14 dagen voor aanvang van de behandeling.
* Radiotherapie gepland om te starten binnen aanvaardbare termijn (bij voorkeur binnen 2 weken en maximaal 4 weken vanaf de randomisatie).
* Radiotherapie gepland te starten binnen 8 weken vanaf tumorbeoordeling middels baseline beeldvorming.
* Patiënten mogen geen symptomen hebben van perifere neuropathie, beoordeeld op basis van anamnestische gegevens.
* Afwezigheid van elke psychologische, familiale, sociale of geografische omstandigheid die de naleving van het studieprotocol en het follow-up schema zou kunnen belemmeren; deze omstandigheden dienen voor randomisatie met de patiënt te worden besproken.
* Alle proefpersonen moeten:
* Akkoord gaan om zich te onthouden van het doneren van bloed tijdens behandeling en gedurende de vier weken na het stopzetten van de behandeling.
* Akkoord gaan om geen studiegeneesmiddelen te delen met een andere persoon en alle ongebruikte studiegeneesmiddelen terug te geven aan de onderzoeker.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Hetzelfde als de EORTC 1219 trial:
* Patiënten die binnen 4 weken voor randomisatie zijn behandeld met enig experimenteel geneesmiddel of substantie.
* Huidige deelname aan een andere klinische interventie studie.
* Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënt. Zwangerschapstest moet zijn gedaan binnen 72 uur voor start van de behandeling.
* Fertiele vrouwen die niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis van het studie geneesmiddel.
* Mannen die niet bereid zijn condooms te gebruiken tijdens en tot 6 maanden na beëindigen van de behandeling indien de partner fertiel is en geen anticonceptie gebruikt.
* Bekende of vermoedde HIV infectie.
* Andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan studie participatie behalve curatief chirurgisch behandeld carcinoma in situ van de cervix, in situ mamma carcinoom, incidentele diagnose van stadium T1a of T1b prostaat carcinoom, en basaal/plaveiselcel carcinoom van de huid.
* Niet gecontroleerde of chronische bacteriele, schimmel of virale infectie.
* Bekende of vermoedde overgevoeligheid voor componenten van het experimentele product of contraindicatie voor cisplatinum.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR201500527840-NL |
| CCMO | NL55752.091.15 |