Een multinationaal, multicenter, geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie om de veiligheid en werkzaamheid van lucinactant verneveling voor inhalatie bij neonaten van 26 tot 32 weken zwangerschapsduur met respiratoir distress syndroom te onderzoeken

Premature pasgeborenen zijn vaak surfactant deficiënt en worden met surfactant
vervangingstherapie (SRT) behandeld tegen respiratoir distress syndroom (RDS.
Momenteel wordt SRT direct toegediend in de longen van de pasgeborene door
middel van een endotracheale tube die voor dat doel wordt ingebracht en meestal
wordt daarbij ook positieve druk mechanische ventilatie (MV) gegeven. De
gegevens uit studies bij dierlijke modellen van RDS suggereren dat positieve
druk (MV) door een endotracheale tube toegediend, schadelijk kan zijn voor de
longen van de pasgeboren prematuur. In een poging om endotracheale intubatie en
MV te voorkomen, is het ondersteunen van premature pasgeborenen met een milde
tot matige RDS door middel van nasale continue positieve luchtwegdruk (nCPAP)
uitgegroeid tot een gangbare praktijk. Echter, het gebruik van nCPAP belemmert
de levering van SRT en verslechtering van een derde tot de helft van prematuren
met nCPAP is waargenomen in grote multicenter onderzoeken, waarbij het meest
frequent endotracheale intubatie van toepassing was, MV, en in veel gevallen
vertraagde toediening van SRT. Meta-analyse van klinische studies met
surfactant geven aan dat SRT het meest effectief is wanneer het vroeg wordt
toegediend bij het ontstaan van RDS, en dat het therapeutische effect van SRT
aanzienlijk teniet gedaan kan worden wanneer het laat in het ziekteproces wordt
toegediend. Omdat het tot nu toe niet mogelijk is om SRT toe te passen tijdens
nCPAP, is eerst endotracheale intubatie nodig. Intubatie is een invasieve
ingreep en wordt daarom uitgesteld tot de conditie van de baby is verslechterd.
Dit leidt dus tot suboptimale timing van de SRT bij RDS.

De veiligheid en werkzaamheid van Lucinactant als verneveling te onderzoeken in
vergelijking met nCPAP alleen bij te vroeg geboren baby*s met RDS. Gemeten
wordt de duur en incidentie van respiratoir falen en/of overlijden door RDS, de
incidentie van bronchopulmonaire dysplasie en de veranderingen in fysiologische
parameters, (fractie ingeademde zuurstof [ FiO2 ] en de partiële druk van
kooldioxide [ PCO2 ] ) over de eerste 72 na geboorte.

Deze studie is een multinationale, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde
onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van 2 verschillende doses
lucinactant voor inhalatie (40 mg TPL / kg en 80 mg TPL / kg) in combinatie met
nCPAP in vergelijking met nCPAP alleen, in premature pasgeborenen van 26 tot 32
voltooide weken post menstruele leeftijd die opgenomen zijn op een neonatale
intensive Care Unit (NICU) en die binnen de eerste 20 uur na de geboorte, een
succesvolle toediening van gecontroleerde nCPAP binnen 90 minuten na de
geboorte krijgen, en waarbij SRT geindiceerd is. Pasgeborenen zullen worden
gestratificeerd in: 26 tot 28 volledige weken zwangerschapsduur en 28 om 32
weken zwangerschapsduur; ongeveer 2/3 van de baby*s zal in de 26 tot 28 groep
vallen. Er zijn 2 fasen in de studie, een hoofdfase tot 36 weken
zwangerschapsduur en een langere-termijn follow-up fase tot 1-jaar
gecorrigeerde leeftijd.
Inclusiecriteria: binnen de eerste 20 uur na de geboorte respiratoire
insufficiëntie met een nCPAP van 5 tot 6 cm H2O gedurende ten minste 30 minuten
om pulsoximetrie (SpO2) van 90% tot 95% te bewerkstelligen met een fractie
ingeademde zuurstof (FiO2) binnen een bereik van 0,25-0,45, eveneens voor ten
minste 30 minuten. Om voor deelname in aanmerking te komen en het informed
consent is ondertekend, zullen de baby*s worden gerandomiseerd naar 1 van 2
actieve behandelgroepen of de controlegroep (alleen nCPAP). Studie therapie
(Lucinactant voor inhalatie of controle) moet zo snel mogelijk worden gestart
na randomisatie, met het voorbehoud de baby moet blijven voldoen aan de
criteria op het moment van de start van de studie therapie (lucinactant voor
inhalatie of control). Baby*s kunnen in aanmerking komen voor een totaal van 2
herhaalde doseringen. Herhaalde doseringen mogen 2 uur na voltooiing van de
voorgaande dosis tot 36 uur na voltooiing van randomisatie herhaald worden als
de baby*s voldoen aan de herhaalde toediening criteria, zoals beschreven in
het hoofdstuk "Treatment Groups". Proefpersonen gerandomiseerd in de controle
groep zullen alleen nCPAP ontvangen. Alle baby*s in de actieve
behandelingsgroepen zullen hetzelfde geneesmiddel krijgen. De dosis is
afhankelijk van het volume van de nominale dosis lucinactant (30 mg TPL / ml)
geïntroduceerd in de nCPAP gemeten over een Vooraf bepaalde tijd voor elke
dosis. De lucinactant voor inhalatie zal worden vergemakkelijkt door het
ADS-apparaat in combinatie met een commercieel beschikbare nCPAP generator.
Toediening wordt gemaskeerd voor de hoofdonderzoeker (PI); studie personeel,
het medisch team en voor zover van toepassing; sponsor; en ouders / voogden.
Pasgeborenen in de NICU worden continu bewaakt met behulp van geavanceerde
controle apparatuur, en hebben directe toegang tot de apparatuur, medicijnen,
en geschoold personeel die nodig kunnen zijn om direct in te kunnen grijpen.
Interventies, zoals endotracheale intubatie, MV, zal gemakkelijk beschikbaar
zijn voor alle baby*s , overeenkomstig de hoge standaard van zorg die
gebruikelijk is in de NICU. Pasgeborenen zullen worden gevolgd in primaire fase
waarbij werkzaamheid en veiligheid evaluaties plaatsvinden. Voor de follow-up
fase op langere termijn, zullen pasgeborenen worden gevolgd tot 1-jaar
gecorrigeerde leeftijd, waarna lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd,
waaronder een verkorte neurologische evaluatie.

Verneveling Lucinactant van maximaal twee doseringen.

SRT kan momenteel niet toegediend worden zonder endotracheale intubatie. Het
toedienen van lucinactant door middel van een verneveling is veel minder
invasief en zal mogelijk in een minder hoge dosis effectief zijn en minder
complicaties veroorzaken. Deze klinische studie behandelt premature
pasgeborenen bij 26-32 voltooide postmenstruele weken leeftijd (PMA). Momenteel
worden premature pasgeborenen van 29 tot
34 weken PMA zijn bestudeerd Protocol 03-CL-1201 in een dosis escalatie van 25,
50 en 75 mg totale fosfolipiden (TPL) / kg . Ook een dosis escalatie studie bij
prematuren 26 tot 28 weken PMA is gestart (Protocol 03-CL-1401). Tot op heden
is lucinactant voor inhalatie over het algemeen goed verdragen en er zijn in
het algemeen geen signalen met betrekking tot de veiligheid in studies met
meerdere doses.