Cardiometabole gevolgen van Hereditaire Fructose Intolerantie

Betere behandelingen van aangeboren stofwisselingsziekten hebben geleid tot een
toename in de levensverwachting van veel patiënten. Een toename in de
levensverwachting confronteert patiënten en hun artsen echter ook met nieuwe
(lange termijn) complicaties van aangeboren stofwisselingsziekten, die eerder
nooit aan het licht kwamen doordat patiënten overleden voordat deze
complicaties zich konden ontwikkelen. Om patiënten met een aangeboren
stofwisselingsziekte goed te kunnen behandelen, is uitgebreid onderzoek nodig
naar deze nieuwe (lange termijn) complicaties.

Hereditaire fructose intolerantie (HFI) is een aangeboren stofwisselingsziekte
van het fructosemetabolisme, ten gevolg van een genetische mutatie in het gen
dat codeert voor Aldolase B. Patiënten met HFI kunnen ernstig ziek worden als
zij fructose bevattende voedingsmiddelen nemen, zoals gastro-intestinale
klachten, hypoglycemieën en lever- en nierfalen. Deze symptomen kunnen
voorkomen/beperkt worden door het nemen van voedingsmiddelen met zo min
mogelijk fructose (een zogenaamd fructosebeperkt dieet). Met een
fructosebeperkt dieet kunnen patiënten met HFI een relatief normaal leven
leiden. Echter, onlangs heeft een kleine studie uit Maastricht/Leuven/Luik
laten zien dat het vóórkomen (de prevalentie) van non-alcoholische
leververvetting onder patiënten met HFI veel hoger is dan onder gezonde
individuen, ondanks een fructosebeperkt dieet.

Non-alcoholische leververvetting is een aandoening van de lever, die
gekarakteriseerd wordt door een histologische spectrum lopend van vervetting en
ontsteking tot en met fibrose en cirrose, en uiteindelijk zelfs kan leiden tot
levervalen en leverkanker. Daarnaast zijn er steeds meer (wetenschappelijke)
aanwijzingen dat non-alcoholische leververvetting een onafhankelijke
risicofactor is voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Non-alcoholische
leververvetting ontstaat door verhoogde aanbod van vrije vetzuren uit het
vetweefsel of de novo lipogenese, of verlaagde secretie van VLDL deeltjes of
beta-oxidatie. Non-alcoholische leververvetting wordt vaak gezien onder mensen
met obesitas (een ernstige vorm van overgewicht) als gevolg van een sedentair
levensstijl (zittend bestaan) en ongezonde eetgewoontes (zoals het consumeren
van eten waarin veel fructose zit, dat non-alcoholische leververvetting
veroorzaakt).

Waarom ontwikkelen patienten met HFI, die geen fructose consumeren, dan
non-alcoholische leververvetting? Wij denken dat de ontvankelijkheid van
patienten met HFI om non-alcoholische leververvetting te krijgen veroorzaakt
wordt door een continue activatie van glucokinase in de lever door
fructose-1-fosfaat.

Ondanks een frutcosebeperkt dieet, blijft er atijd endogene productie van
fructose uit glucose bestaan via de zogenaamde polyol route. Door een defect in
Aldolase B in HFI, wordt fructose-1-fosfaat echter niet verder omgezet en
stapelt het zich op in de levercel. Opgestapeld fructose-1-fosfaat ontkoppelt
de binding tussen glucokinase en zijn regulerend eiwit, waardoor glucokinase
activeert en glucose omzet in glucose-6-fosfaat. Deze stap initieert
verschillende metabolische processen, waaronder de productie van vet uit
glucose (bekend als het proces van de novo lipogenese).

Uit genetische studies is gebleken dat glucokinase en zijn regulerend eiwit
belangrijk zijn in het ontwikkelen van non-alcoholische leververvetting,
aangezien mensen die een genetisch variant dragen van het gen dat codeert voor
het regluerend eiwit van glucokinase dat minder goed glucokinase bindt en
inactiveert, gevoelig zijn voor het ontwikkelen van non-alcoholische
leververvetting.

Het lijkt er dus op dat verhoogde de novo lipogeneses de oorzaak is van
non-alcoholische leververvetting in HFI. Voor onderzoek naar de novo lipogenese
zijn stabiele isotopen studies nodig. Dit zijn echter kostbare en ingewikkelde
studies. Wij denken echter dat het meten van hepatokines een alternatief kan
zijn voor deze kostbare en invasieve studies.

Hepatokines worden door de lever afgegeven en hebben invloed op diverse
metabole processen. Zo zijn enkele hepatokines geassocieerd met NAFLD.
Hepatokines zullen gemeten worden in patiënten met HFI en vervolgens vergeleken
worden met patiënten met NAFLD waarvan de onderliggende pathofysiologie reeds
bekend is. Glycogeenstapelingsziekte 1a (GSD1a) en familiaire
hypobetalipoproteinemie (FHBL) zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door
NAFLD als gevolg van respectievelijk verhoogde de novo lipogenese en
verminderde VLDL secretie. Indien het patroon van hepatokines in HFI patiënten
overeenkomt met GSD1a patiënten, is dat sterk suggestief dat de novo lipogenese
een belangrijke rol speelt in HFI patiënten.

Op basis van de bovenstaande informatie, hebben wij de volgende doelen voor dit
onderzoek opgesteld:

- Het kwantificeren van de mate van non-alcoholische leververvetting en
-fibrose in patiënten met HFI.
- Meer inzicht verwerven in het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de
ontwikkeling van non-alcoholische leververvetting in patiënten met HFI.
- Het cardiovasculaire risico profiel van patiënten met HFI nader onderzoeken.

Dit is een observationele, cross-sectionle studie, gericht op de lange termijn
gevolgen van HFI.

Hiervoor zullen de volgende metingen worden gedaan:

- Magnetische resonantie spectroscopie, om de mate van leververvetting te
kwantificeren.
- Fibroscan, om de mate van leverfibrose te kwantificeren.
- Orale glucose tolerantie test, om meer inzicht te verwerven in het mechanisme
dat ten grondslag ligt aan het ontwikkelen van non-alcoholische
leververvetting.
- Perifere applanatie tonometrie en vasomotie (als maat voor endotheel
functie), en polsgolfsnelheid over de grote vaten (als maat voor
vaatstijfheid), om het cardiovasculaire risico profiel van patiënten met HFI
nader onderzoeken.
- Bloedafname (plasma hepatokine gehalte, om meer inzicht te verwerven in het
mechanisme dat ten grondslag ligt aan het ontwikkelen van non-alcoholische
leververvetting, en plasma biomarkers van inflammatie en endotheelfunctie, om
het cardiovasculaire risico profiel van patiënten met HFI nader onderzoeken).

Dit is een observationele studie, zonder interventies. Het afnemen van bloed is
de enige invasieve procedure die uitgevoerd wordt, met lage
gezondheidsrisico's.