Een fase 1, prospectief, open-label dosisescalatie-onderzoek dat bestaat uit twee perioden en in vastgestelde volgorde naar de PK en veiligheid van BAX 826 (PSA-rFVIII) bij patiënten die eerder zijn behandeld met ernstige (FVIII <1%) hemofilie A. Protocolnummer: 291501

Dit onderzoek is een fase 1 prospectief, open-label, voor het eerst bij mensen
uitgevoerd, uit 2 periodes en vaste volgorde bestaand dosisescalatieonderzoek
bij eerder behandelde patiënten (mannelijke deelnemers) met ernstige hemofilie
A (FVIII-niveaus <1%) voor het beoordelen van de veiligheid en PK-parameters
van één dosis BAX 826 vergeleken met één dosis ADVATE.
De doelpopulatie bestaat uit 30 evalueerbare, volwassen, mannelijke PTP's met
ernstige hemofilie A (FVIII <1%). Om dit aantal evalueerbare deelnemers te
bereiken wordt verwacht dat er ongeveer 40 deelnemers worden ingeschreven. Alle
in aanmerking komende, ingeschreven deelnemers ontvangen experimenteel product,
tenzij ze het onderzoek vroegtijdig verlaten. Evalueerbare deelnemers zijn
deelnemers die tenminste 1 BAX 826-infuus hebben gekregen en die kunnen worden
geëvalueerd op PK voor het BAX 826-infuus.
Deelnemers moeten hun standaardbehandeling blijven volgen (tijdens de
screenings- en vervolgperiode na de PK-beoordeling) en moeten een
medicatievrije periode van minimaal 4 dagen (96 uur) ondergaan vóór het eerste
ADVATE-infuus. Evenzo moeten deelnemers teruggaan naar hun standaardbehandeling
indien ze een bloedingsepisode hebben en dan een medicatievrije periode van
minimaal 4 dagen (96 uur) ondergaan voordat het toepasselijk onderzoeksregime
wordt herhaald.

1. Het beoordelen van verdraagbaarheid en veiligheid van BAX 826 na één infuus
bij PTP's met ernstige
hemofilie A
2. Het bepalen van de farmacokinetische (PK) parameters van BAX 826 vergeleken
met ADVATE
3. Het beoordelen van het effect van anti-PSA antilichamen op PK-parameters

fase 1. open-label onderzoek

Het onderzoek heeft 3 afzonderlijke cohorten die elk bestaan uit 10 evalueerbare deelnemers: -Cohort 1: In aanmerking komende deelnemers krijgen een infuus met 25 ±3 IU/kg ADVATE. Na het ADVATE-infuus ondergaan deelnemers een medicatievrije periode van minimaal 4 dagen (96 uur), die een 3-daagse PK-beoordeling omvat. Na de medicatievrije periode krijgen deelnemers één dosis BAX 826, gelijk aan de ADVATE-dosis die ze hebben ontvangen, gevolgd door een 7-daagse PK-beoordeling. -Cohort 2: Nadat de gegevens uit cohort 1 zijn bekeken en na goedkeuring door het interne Comité inzake veiligheid (SRC) van Baxalta, krijgt cohort 2 een infuus van 50 ±5 IU/kg ADVATE. Na het ADVATE-infuus ondergaan deelnemers een medicatievrije periode van minimaal 4 dagen (96 uur), die een 3-daagse PK-beoordeling omvat. Na de medicatievrije periode krijgen deelnemers één dosis BAX 826, gelijk aan de ADVATE-dosis die ze hebben ontvangen, gevolgd door een 7-daagse PK-beoordeling. -Cohort 3: Nadat de gegevens uit cohort 2 zijn bekeken en na goedkeuring door het interne Comité inzake veiligheid (SRC) van Baxalta, ontvangt cohort 3 een infuus van 75 ±5 IU/kg ADVATE. Na het ADVATE-infuus ondergaan deelnemers een medicatievrije periode van minimaal 4 dagen (96 uur), welke een 3-daagse PK-beoordeling omvat. Na de medicatievrije periode krijgen deelnemers één dosis BAX 826, gelijk aan de ADVATE-dosis die ze hebben ontvangen, gevolgd door een 7-daagse PK-beoordeling. In cohort 1 wordt de dosis BAX 826 (25 IU/kg) die voor het eerst aan mensen wordt gegeven, toegediend aan de eerste 3 deelnemers op gespreide momenten met een minimale interval van 24 uur. De veiligheid van deze 3 deelnemers wordt beoordeeld gedurende een observatie van minimaal 24 uur in het ziekenhuis. Overige deelnemers in cohort 1 krijgen alleen een infuus met BAX 826 toegediend zodra het SRC heeft bevestigd dat er geen acute reacties na het infuus of veiligheidsproblemen waren bij de eerste 3 deelnemers. Deelnemers moeten in het onderzoekscentrum blijven gedurende 12 uur na het infuus, waarna ze kunnen weggaan en de volgende dag terug kunnen komen voor de 24-uurs PK-bemonstering. Deelnemers kunnen worden gescreend voor de volgende cohort voorafgaand aan de definitieve goedkeuring door de SRC, maar de dosering voor de volgende cohort mag niet beginnen totdat de SRC goedkeuring heeft verleend.

Een immunologisch risicobeoordeling bleek dat het risico van hemofilie A
patiënten
zonder geschiedenis van neutraliserende antilichamen tegen FVIII ( de
patiëntenpopulatie van de
fase 1 studie ) te ontwikkelen of te stimuleren anti - PSA- antilichamen 2,8 na
een enkele dosis
BAX 826 wordt beschouwd als laag. Bovendien overvloedige en opvallende gegevens
uit in vivo
diermodellen en klinische studies suggereren dat anti - 2,8 PSA- antilichamen
niet pathogeen.
De resultaten van de niet-klinische veiligheid studies gaven aan dat er een
hoog veiligheidsniveau
marges vergeleken met een verwachte maximale klinische dosering van 75 IE / kg
( 8 of 10 maal
apen en ratten respectievelijk ) en daardoor de veiligheid wordt voldoende
geacht
ondersteuning van de toegang tot klinische ontwikkeling bij de mens.
Factor VIII profylaxe is aangetoond hemarthroses en andere bloeden te
verminderen
episodes bij patiënten met ernstige hemofilie A.

Zie paragraaf 6.5 van het protocol.