Urineconcentraties van fosfomycine na een eenmalige, orale dosis van 3 gram in gezonde vrijwilligers.

De spreiding van concentraties in een relevante lichaamsvloeistof is in veel
gevallen een belangrijk gegeven voor het beoordelen van de doelmatigheid van
een behandeling met geneesmiddelen. Deze concentraties bepalen in het geval van
een infectie, de blootstelling van een ziekteverwekker aan het betreffende
antimicrobiële middel. Dit staat in direct verband met de *bacterie-kill* en
daarmee met de effectiviteit van de behandeling.

Vandaag de dag is het verplicht om, voor de registratie van een antimicrobieel
middel bij de European Medical Agency (EMA), gedegen onderzoek te hebben gedaan
naar de spreiding van concentraties van het betreffende middel in de klinisch
relevante lichaamsvloeistof. Met dit soort onderzoek worden de streefwaarden
(PK/PD targets) van een behandeling met een antimicrobieel middel gedefinieerd.
Deze streefwaarden fungeren als leidraad in de dagelijkse praktijk voor de
behandeling van patiënten. Een voorbeeld van zo*n targets is het percentage van
de tijd dat concentraties (in bijvoorbeeld urine of plasma) boven de minimal
inhibitory concentration (MIC) van het betreffende pathogeen zit. Voor de
behandeling van ongecompliceerde UTI*s met fosfomycine bestaat er nog geen
consensus over de hoogte van streefwaarde, maar in de meeste gevallen wordt
T>MIC als het beoogde target gezien. Het is dus belangrijk om %T>MIC vast te
stellen om de doelmatigheid van de behandeling te beoordelen.

Voor de oude antibiotica is dit soort onderzoek niet gedaan. De streefwaarde
van de behandelingen met deze antibiotica zijn gebaseerd om de gemiddelde
concentraties die gevonden worden bij patiënten. Voor de praktijk betekent dit
dat steevast 50% van de patiënten onder gedoseerd wordt.

Bij de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties met fosfomycine is
het bekend dat slechts in 70%-85% van de gevallen het standaard doseerregime
(eenmalige, orale gift van 3 gram) resulteert in een effectieve behandeling
(bron?). De hypothese is dat het falen van de therapie in de overige 15%-30%
van de gevallen te wijten is aan de grote spreiding van urineconcentraties van
fosfomycine. Vermoedelijk wordt een deel van de patiënten dus onder gedoseerd.
Dit resulteert niet alleen in blijvende klachten van de patiënt, maar eveneens
in het in de hand werken van de resistentie ontwikkeling van pathogenen voor
fosfomycine, een ernstige ontwikkeling die al gaande is.

Deze studie is ontworpen om de huidige, standaard therapie van ongecompliceerde
urineweginfecties met fosfomycine te evalueren. Dit zal gedaan worden door het
bepalen van de spreiding van de fosfomycine concentraties die in de urine van
40 gezonde, vrouwelijke vrijwilligers worden gemeten na het toedienen van een
eenmalige, orale gift van 3 gram. Door hierna te beoordelen of- en hoe lang
deze concentraties de MIC van de meest voorkomende uropathogenen overstijgen,
kan geconcludeerd worden of dit huidige doseerregime voldoende effectief is.

Dit onderzoek zal uitgevoerd worden volgens een single center,
niet-gerandomiseerde, open-label , single dose studieopzet.

40 vrouwelijke vrijwilligers zullen eenmalig 3 gram fosfmoycine innemen
(overeenkomend met de standaardtherapie van een ongecompliceerde
uirineweginfectie). Vervolgens zullen ze gedurende 48 uur na inname tijdens
iedere toiletbezoek hun urine opvangen, het volume noteren en 1 mL hiervan
bewaren in door de onderzoekers uitgedeelde epjes. Vanaf 48 uur t/m 168 uur
(dag 7) na inname zullen ze dit slecht twee maal per 24 uur moeten doen op door
hen gekozen tijdstippen. Ook deze monsters zullen ze moeten bewaren. Na de
studieweek leveren ze de monsters in en zullen de onderzoekers de fosfomycine
concentraties in de urinemonsters bepalen door middel van een LC-MS/MS methode
in het lab van de ziekenhuisapotheek.

Er zal twee maal een bloedmonster worden afgenomen (middels een vingerprik).
Uit het monster dat vóór de studieweek wordt afgenomen zal creatine
concentraties in plasma worden bepaald zodat de nierfunctie kan worden
berekend. Het is bekend dat de nierfunctie een grote invloed heeft op de
fosfomycineklaring. Ook na de studieweek zal de nierfunctie nogmaals op deze
manier worden bepaald. Ook zal de nierfunctie worden bepaald op basis van de
creatinine in de 24-uurs urine (die de vrijwilligers sowieso moeten
verzamelen). Door de nierfunctie meerdere malen, op verschillende manieren te
bepalen verzekeren de onderzoekers zich ervan dat er een goede schatting van de
nierfunctie kan worden gemaakt. De invloed van de nierfunctie, de
urineproductie en van overige parameters (bijvoorbeeld de leeftijd) op de
spreiding van de fosfomycineconcentraties zullen worden onderzocht.
Uiteindelijk zal er op basis van de urineconcentraties een populatie
pharmacokinetisch model (NONMEM model) worden ontworpen waarmee verschillende
doseerregimes worden gesimuleerd. Hiermee kan gekeken worden of het huidige
doseerregime voldoende effectief is en kunnen eventuele andere regimes worden
getest.

- De proefpersonen dienen éénmalig 3 gram fosfomycine in te nemen. - Er wordt een tweetal keren bloed afgenomen middels een vingerprik. - Er wordt een zwangerschapstest gedaan. - Er moeten gedurende een week urinemonsters worden opgevangen (48 uur intensief en de rest van de week 2 maal per dag). - De pH van deze monsters moet worden bepaald met een dipstick. - Het volume en het tijdstip van monstername moeten worden genoteerd. - Gedurende de eerste 48 uur moet de vochtinname bijgehouden worden.

De vrijwilligers moeten bereid zijn om gedurende 7 dagen hun urine op te
vangen, 2 dagen intensief en 5 dagen slechts twee maal per dag. Daarnaast
moeten ze gedurende de eerste 48 uur van het onderzoek bijhouden hoeveel vocht
ze innemen. De vrijwilligers moeten twee maal naar het Erasmus MC komen; één
keer voor een intake-gesprek waar tevens wat bloed wordt afgenomen en waarbij
ze een vragenlijst over de eventuele bijwerkingen van fosfomycine moeten
invullen. Na de studieweek moeten ze nogmaals naar het Erasmus MC komen om het
studiemateriaal in te leveren en nog een keer een bloedmonster te laten
afnemen. Deze ingreep wordt zo klein mogelijk gehouden door ervoor te zorgen
dat dit met een vingerprik (in plaats van met een venenpunctie) kan worden
gedaan.

Van de vrijwilligers wordt dus een tijdsinvestering gevraagd en de
bereidwilligheid om fosfomycine in te nemen. Het risico hiervan wordt als laag
beschouwd aangezien dit middel al vele jaren wordt toegepast bij de behandeling
van ongecompliceerde urineweginfecties bij vrouwen. Er is veel bekend over de
effecten en de eventuele bijwerkingen van 3 gram fosfomycine. De meest
voorkomende bijwerkingen (hoofdpijn, misselijkheid en duizeligheid) zijn vaak
mild van aard en trekken snel, vanzelf weg. De vrijwilligers zullen nauwkeurig
gevolgd worden en er zal twee maal een vragenlijst over fosfomycine
gerelateerde bijwerkingen worden afgenomen om deze snel te signaleren.

Deze studie is met beleid ontworpen waarbij de voor- en nadelen nauwkeurig
tegen elkaar zijn afgewogen. Er is geen therapeutisch voordeel voor de
vrijwilligers. De belasting die zij kunnen ervaren tijdens de studie zal
geprobeerd gecompenseerd worden met een vergoeding van ¤200,- per deelnemer.