Een gerandomiseerd, dubbel geblindindeerd onderzoek om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van een enkelvoudige subcutane dosering van LA-EP2006 en een enkelvoudige subcutane dosering van Neulasta (EU-geauthoriseerd) in gezonde vrijwilligers

LA-EP2006 een middel dat wordt onderzocht als een mogelijke biosimilar van
pegfilgrastim (Neulasta®: het originele product). Een biosimilar is een middel
dat bedoeld is om een vergelijkbare werking bij de aandoening, veiligheid en
kwaliteit te hebben als het originele product. Neulasta® is een middel
geregistreerd voor behandeling van een tekort aan witte bloedcellen om
infecties te voorkomen. Het wordt voornamelijk gebruikt voor patiënten met
kanker om de bijwerkingen van chemotherapie te behandelen. Het is de bedoeling
dat LA-EP2006 goedgekeurd wordt voor behandeling van hetzelfde soort tekort aan
witte bloedcellen als Neulasta®. Het actieve ingrediënt van zowel LA-EP2006 als
Neulasta® heet pegfilgrastim. Dit is een eiwit wat erg lijkt op de menselijke
versie *granulocyten kolonie stimulerende factor* (ook wel GCSF of filgrastim
genoemd). GCSF is van nature aanwezig in het menselijk lichaam. Daarom wordt
het middel ook wel een *biological* genoemd. Het verschil tussen het van nature
voorkomende GCSF en pegfilgrastim is dat aan pegfilgrastim een lange keten van
moleculen (een polymeer, polyethyleen-glycol [PEG]) is vastgemaakt. Hierdoor
blijft het eiwit langer aanwezig in het lichaam, en hoeven patiënten minder
vaak het middel te krijgen om hetzelfde effect te bereiken. Zowel Neulasta® als
LA-EP2006 worden gemaakt met behulp van bacteriën die een menselijk gen hebben
gekregen dat ze dit eiwit laat maken. LA-EP2006 is nog niet geregistreerd als
medicijn maar is al eerder aan mensen toegediend in andere onderzoeken.

Het doel van het onderzoek is om te vergelijken hoe snel en in hoeverre
LA-EP2006 en Neulasta® in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden na
toediening als een onderhuidse injectie in de buik (dit wordt farmacokinetiek
genoemd). Tevens wordt het effect van de middelen op bepaalde soorten witte
bloedcellen (dit wordt farmacodynamiek genoemd) en de mogelijke vorming van
antilichamen tegen pegfilgrastim in uw lichaam onderzocht. Tenslotte wordt ook
onderzocht hoe de middelen worden verdragen en hoe veilig ze zijn.

Het onderzoek bestaat uit 2 periodes. U krijgt 1 enkele injectie van 6 mg
LA-EP2006 opgelost in 0.6 mL oplossing in een periode en 1 enkele injectie van
6 mg Neulasta® opgelost in 0.6 mL oplossing in de andere periode toegediend.

De volgorde van de toediening (dat wil zeggen of u eerst LA-EP2006 en dan
Neulasta® krijgt of in omgekeerde volgorde) wordt door loting bepaald. Noch u
noch de verantwoordelijke arts weet de volgorde waarin LA-EP2006 en Neulasta®
worden toegediend; dit noemen wij *het onderzoek is geblindeerd*. In het
klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de volgorde van de toediening
van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden
geopend in geval van nood.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin u gedurende 7 dagen (6
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven. U
verlaat het klinisch onderzoekscentrum op Dag 6 van beide periodes (Dag 1 is de
dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend). Na iedere periode brengt u
op 7 dagen een kort bezoek aan het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren (Dag
7, 8, 9, 10, 12, 15 en 28). De onderbreking tussen het laatste bezoek van de
eerste periode en de toediening van het onderzoeksmiddel in de tweede periode
is ten minste 28 dagen.

U wordt in de middag voorafgaand aan de dag van de toediening van het
onderzoeksmiddel in het klinisch onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst
voor de voorkeuring en op Dag -1, 7 en 28 van beide periodes, mag u tenminste 4
uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

Een nakeuring vindt plaats op Dag 28 van beide perioden.

Het onderzoek bestaat uit 2 periodes. U krijgt 1 enkele injectie van 6 mg LA-EP2006 opgelost in 0.6 mL oplossing in een periode en 1 enkele injectie van 6 mg Neulasta® opgelost in 0.6 mL oplossing in de andere periode toegediend

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. LA EP2006 is al eerder bestudeerd in een vergelijkbaar
onderzoek. De bijwerkingen die het meeste werden waargenomen zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hieronder beschreven worden voor Neulasta®. U dient er
rekening mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen en eventuele andere, nog
onbekende bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het onderzoek. Bij de in dit
onderzoek te gebruiken dosering worden echter geen ernstige bijwerkingen
verwacht.

Neulasta® wordt nu 13 jaar gebruikt en is in meer dan 100 landen over de hele
wereld geregistreerd als geneesmiddel. Hieronder volgt een overzicht van de
meest bekende bijwerkingen van pegfilgrastim, gerapporteerd door patiënten die
pegfilgrastim kregen om de bijwerkingen van chemotherapie te behandelen. Omdat
in dit onderzoek alleen gezonde vrijwilligers meedoen en er maar 1 keer
LA-EP2006 en Neulasta® toegediend wordt, wordt de kans op optreden van deze
bijwerkingen in dit onderzoek laag ingeschat.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10
personen):
* Botpijn, pijn in het hele lichaam en pijn in gewrichten en spieren.
* Misselijkheid en hoofdpijn.

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10
personen, maar bij meer dan 1 op de 100 personen):
* Pijn en roodheid op de injectieplaats.

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100
personen, maar bij meer dan 1 op de 1000 personen):
* Allergie-achtige reacties, waaronder roodheid en blozen, huiduitslag en
jeukende verheven huidgebieden.
* Ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie (zwakte, daling van de
bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht).
* Miltvergroting.
* Miltruptuur. Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal. Het is belangrijk
dat u onmiddellijk contact opneemt met de onderzoeksarts wanneer u pijn voelt
in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een
probleem met uw milt.
* Ademhalingsproblemen. Informeer de onderzoeksarts indien u hoest, koorts en
ademhalingsmoeilijkheden heeft.
* Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloedbeeld, maar die worden gezien
bij routinematig bloedonderzoek. Het aantal witte bloedcellen kan voor een
korte tijd hoog worden. Het aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan
resulteren in bloeduitstortingen.
* Sweetssyndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke afwijkingen aan de
ledematen en soms het gezicht en de nek-hals met koorts) is voorgevallen, maar
andere factoren kunnen een rol spelen.
* Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid)

Het moet benadrukt worden dat de meest voorkomende bijwerkingen nog aanwezig
kunnen zijn of kunnen optreden op de dag dat u het klinisch onderzoekscentrum
verlaat.

LA-EP2006 en Neulasta® zijn zogenaamde *biologicals*; gelet op de eigenschappen
van dit soort stoffen is er een kans op de vorming van antilichamen tegen
filgrastim, pegfilgrastim of PEG, of opgewekte overgevoeligheid. Dit kan
betekenen dat, mocht u later met filgrastim behandeld moeten worden, u minder
goed of niet reageert op de therapie, en/of een overgevoeligheidsreactie kunt
krijgen.