Vroege fase ontwikkeling van anti-stoffen tegen biologicals in reumatoide artritis

De introductie van biologicals heeft geleid tot een grote vooruitgang in de
zorg voor RA. Inmiddels is er een licentie voor 10 biologicals voor de
behandeling van RA. Desondanks, falen patienten frequent op een biological en
is minder dan 50% van de patienten is nog op het medicijn na 5 jaar. Het falen
kan zowel een primaire als secondaire oorzaak hebben. Het feit bestaat dat het
lage level van respons niet overeenkomt met de verwachtingen vooraf. Een van de
oorzaken van het falen op een biologica is de ontwikkeling van anti-drug
antibodies (ADAb) in sommige patienten. ADAb kunnen zorgen dat de effectiviteit
van biologicals vermindert door het neutraliseren van het biological of het
veranderen van de klaring. Tevens lijken ze geassocieerd met
biological-specifieke hypersensitiviteits reacties. Het voorspellen en
voorkomen van anti-drug (AD) immunisatie is belangrijk voor goede
patientenzorg, maar is ook belangrijk in de ontwikkeling van biologicals.

Humorale responses tegen antigenen beginnen met korte-termijn intensieve
antilichaam productie en wordt gecontinueerd door de ontwikkeling van
lange-termijn geheugen immunogeniciteit. Antilichaam-producerende plasmablasten
kunnen gedetecteerd worden in het perifere bloed voor enkele dagen (5 tot 10)
na blootstelling aan een antigen. Ze circuleren naar het beenmerg waar ze zich
ontwikkelen tot langlevende geheugen B-cellen. Dankzij het proces van
affiniteitsmaturatie zijn geheugen B-cellen specifieken en efficienter in het
herkennen van een antigen in vergelijking met plasmablasten. Met als gevolg dat
tijdens als ze een tweede keer in aanraking komen met het antigen de
antilichaam respons gedreven door geheugen B-cellen sneller, sterker en
specifieker is.
Het is aangetoond dat geheugen B-cellen gericht op een antigen klonaal
gerelateerd kunnen zijn met plasmablasten die aanwezig zijn in het perifere
bloed enkele dagen na blootstelling aan het antigen, gebaseerd op de B-cel
receptor (BCR) sequentie. Door het analyseren van de mutaties die optreden in
de plasmablast BCR sequentie in vergelijking met de BCR sequentie van de
geheugen B-cel is het mogelijk om het proces van affiniteitsmaturatie te
volgen. Hetzelfde is andersom aangetoond: plasmablasten die gegenereerd worden
tijdens de secondaire humorale respons kunnen klonaal gerelateerd zijn aan
geheugen B-cellen die al voorafgaand aan de tweede blootstelling aanwezig waren.

Om een (vroege) predictiemaat voor immunogeniciteit te ontwikkelen is het
noodzakelijk om te weten welke vroege markers van immunogeniciteit aanwezig
zijn en hoe de immunogeniciteit zich ontwikkeld. Door het sequencen van de BCR
van de anti-drug specifieke plasmablasten en geheugen B-cellen die gevormd
worden na biological toediening kunnen we overeenkomende eigenschappen die de
biological immunogeniciteit karakteriseren identificeren. Gebaseerd op deze
overlappende immunogeniciteiteigenschappen hopen we uiteindelijk te kunnen
voorspellen welke patienten zullen responderen voordat gestart wordt met
therapie of op zijn minst nadat de eerste toediening plaats heeft gevonden.

Deze prospectieve studie zal de aanwezigheid van ADAb bepalen, door middel van
gestandariseerde en gevalideerde assays en cellulaire, genetische en
moleculaire parameters in RA patienten die behandeld zijn met een biological om
zo het mechanisme van de immunogeniciteit te bekijken. Patient-gerelateerde
factoren die mogelijk een patient predisponeren tot een immuunrespons zullen
meegenomen worden: onderliggende ziekte, genetische achtergrond, immuunstatus
(inclusief immuungemedieerde therapie en dosisschema). Nieuwe benaderingen om
anti-drug lymfocytenrespons te karakteriseren zullen worden getest in
patientenmateriaal (DNA, RNA, serum, PBMC).

Primair doel: Identificeren van het cellulaire mechanisme achter vroege ADAb
productie gerelateerd aan humorale responsen tijdens de eerste 3 maanden van
biological behandeling.

Secundaire doel:
- Identificeren van het affinteitsmaturatieproces in ADAb specifieke
plasmablasten en geheugen B-cellen
- Identificeren van cellulaire biomarkers geassocieerd met de ontwikkeling van
ADAb op elk willekeurig moment in de behandeling

Prospectief cohort in patiënten met reumatoide arthritis (RA).
De totale duur van de studie is 4 jaar, inclusief 36 maanden inclusieperiode en
12 maanden voor studiedeelname

Duur studie per patiënt
Sampling periodes zullen hetzelfde zijn voor alle biologicals
1. M0/W0/D0 (Baseline)
2. W1 ± 1D
3. W2 ± 1D
4. M1/W4 ± 2D
5. M3/W12 ± 2W
6. M6/W26 ± 2W
7. M12/W52 ± 4W
- End-of-study : op W48-W56 na alle geplande studieprocedures (bloedafname) en
na overeenstemming van de investigator of sub-investigator
- Totale studie duur: 48 tot 56 weken

Gezien het feit dat de biologicals voorgeschreven worden door de behandelend
arts is deze studie geen interventie trial. Daarom zullen de pre-screening voor
start van biological therapie en vervolgafspraken mbt de veiligheid van de
biological gedaan worden volgens nationale richtlijnen voor biologicals. De
behandelend arts is hier verantwoordelijk voor.

De procedures van deze studie:
1. klinische data verzamelen
2. bloedafname voor verdere studie analyses
Bloedafname heeft een relatief laag risico op adverse reactions. Aangezien deze
studie een klein risico heeft op adverse reactions verwachten wij niet dat er
tijdens deze studie serious adverse reactions op zullen treden.