Het lot van een incompleet aminozuur metabolisme in type 2 diabetes

Recent heeft hoogstaand onderzoek heeft een cluster van circulerende
vertakte-keten aminozuren, aromatische aminozuren en aminozuur-afkomstige
acylcarnitines geïdentificeerd in insuline resistente mensen, als risico factor
in het ontwikkelen van type 2 diabetes. Deze verhoging van aminozuren kan
afkomstig zijn door een verhoogd aanbod of door een verminderde aminozuur
oxidatie. Deze bevindingen scheppen een nieuw beeld in de etiologie van type 2
diabetes, welke tot nog toe zijn focus had op een verstoord fat en glucose
metabolisme, als belangrijk onderliggend probleem in de ontwikkeling van
insuline resistentie en mitochondriële dysfunctie. In dit onderzoek toets ik
mijn nieuwe hypothese waarin ik stel dat een verstoorde vertakte-keten
aminozuur oxidatie in mensen met type 2 diabetes resulteert in deze verhoogde
aminozuur clusters in bloed en spier. Mijn hypothese stelt verder ook dat een
verstoord aminozuur metabolisme onderliggend is aan de verlaagde mitochondriële
functie in mensen met type 2 diabetes, via een resulterend verminderde aanvoer
van citroenzuur cyclus intermediairen in de mitochondriën. De experimenten
beschreven in dit onderzoek betreft o.a. metabolische profilering van clusters
aminozuur-afkomstige intermediairen in plasma en spier van mensen met type 2
diabetes en in mensen met een verhoogd risico op het krijgen van type 2
diabetes. Dit is nog niet eerder uitgevoerd. Gelabelde glucose en aminozuren,
de hyperinsulinemische-euglycemische clamp en de magnetische resonantie
spectroscopie zijn state-of-the-art methoden toegepast in dit onderzoek. Tot
slot, dit project onderzoekt de rol van een verstoord aminozuur metabolisme in
patiënten met type 2 diabetes, om nieuwe therapie targets te vinden in mensen
met type 2 diabetes.

1. Te onderzoeken of mensen met type 2 diabetes en mensen met een verhoogd
risico op het krijgen van type 2 diabetes een defecte oxidatie van
vertakte-keten aminozuren (leucine) hebben in de spier.
2. Te onderzoeken of een veranderde leucine oxidatie in de spier geassocieerd
is met een verstoorde mitochondriele functie, een verminderde insuline
gevoeligheid en met een verhoogde hoeveelheid vet in de lever.

Een observationele studie met 3 groepen: (1) een gezonde controle groep, (2)
een groep met mensen met type 2 diabetes en (3) een groep met proefpersoenen
met een verhoogd risico hebben op het krijgen van type 2 diabetes. De mate van
leucine oxidatie wordt gemeten in alle groepen en gerelateerd aan andere
metabole parameters.

De risico's van de uitgevoerde metingen voor de deelnemers zijn relatief laag.
Zelden vinden er complicaties plaats bij het nemen van biopten en plaatsen van
de infusen. Het kan echter voorkomen dat tijdens het nemen van het spierbiopt
een kleine huidzenuw beschadigd raakt, waardoor een dof gevoel ontstaat op de
plaats van incisie. Deze beschadiging is tijdelijk en hersteld compleet in
maximaal 6-12 maanden. Het stoppen van de medicatie in de mensen met type 2
diabetes wordt nauwlettend in de gaten gehouden, zodat het ontwikkelen van
hyperglycemie beperkt blijft. Bovendien worden de experimenten zoals gepland in
dit onderzoek routinematig gedaan aan de Universiteit Maastricht en daarbij
uitgevoerd door een zeer ervaren onderzoeker bekend met deze meetmethoden. In
deze studie wordt de rol van een verstoord aminozuur metabolisme onderzocht in
mensen met type 2 diabetes, uiteindelijk met het doel om nieuwe strategieën te
ontwikkelen in de bestrijding van type 2 diabetes. Daarom is het nemen van de
risico's en de belasting door de deelnemers gerechtvaardigd.