TIGER-3: Een Fase 3-, open-label, multicenter, gerandomiseerd onderzoek van oraal Rociletinib (CO 1686) monotherapie versus single-agent cytotoxische chemotherapie bij patiënten met muterende EGFR niet kleincellige longkanker (NSCLC) na falen van ten minste 1 eerdere EGFR-gestuurde chemotherapie met tyrosinekinaseremmer (TKI) en platinum-doublet

Rociletinib (CO 1686) is een nieuwe, krachtige, kleine-molecule irreversibele
TKI die selectief is gericht op muterende vormen van de epidermale
groeifactorreceptor (EGFR) terwijl wild-type (WT) EGFR wordt gespaard. Clovis
Oncology, Inc. (Clovis) ontwikkelt rociletinib als therapeutisch middel dat
oraal wordt toegediend aan patiënten met NSCLC met EGFR-mutaties.
Activerende EGFR-mutaties zijn zeer belangrijke drivers van NSCLC bij 10% tot
15% van de patiënten van Europese afkomst en ongeveer 30% van de patiënten van
Oost-Aziatische afkomst. Patiënten met de vaakst voorkomende EGFR-mutaties,
exon 21 L858R en verwijderingen in exon 19 hebben over het algemeen een goede
respons op behandeling met eerste-generatie EGFR-remmers, zoals erlotinib of
gefitinib en ook met de tweede-generatie remmer afatinib. De toxiciteit die is
geassocieerd met erlotinib, gefitinib en afatinib omvat huiduitslag en diarree
gerelateerd aan remming van WT EGFR in respectievelijk huid en darmen.
Ondanks een indrukwekkende eerste respons op de behandeling treedt progressie
in het algemeen op na 9-14 maanden behandeling met erlotinib, gefitinib of
afatinib. Dit wordt in ongeveer 60% van de gevallen gestuurd door een
second-site EGFR-mutatie in exon 20 genaamd T790M (de *gatekeeper*-mutatie) die
resistentie medieert tegen de eerste en tweede generatie EGFR-remmers. Er zijn
geen goedgekeurde behandelingen die specifiek zijn gericht op T790M en de
standaard van zorg blijft cytotoxische chemotherapie. Yu et al meldde dat T790M
positieve (T790M+) ziekte fataal is, met een mediane totale overleving (overall
survival, OS) van minder dan 2 jaar.
Niet-klinische gegevens tonen aan dat rociletinib T790M alsmede de vaak
voorkomende activerende mutaties (L858R, del19) remt en een minimale remmende
activiteit heeft op WT EGFR bij therapeutische doses. Verwacht wordt dat
rociletinib celdood zal bevorderen in tumorcellen met de T790M-mutatie, met als
gevolg sturing van objectieve tumorresponsen en het verschaffen van
therapeutisch profijt bij patiënten die T790M gemedieerde resistentie hebben
verkregen op eerste-generatie EGFR-remmers.
In het eerste onderzoek uitgevoerd bij mensen, CO*1686*008, bij patiënten met
gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met EGFR-mutatie en eerdere
behandeling met EGFR-remmer, werd geen maximaal getolereerde dosis (MTD)
waargenomen en werden 3 dosisniveaus, 500 mg tweemaal daags (BID), 625 mg BID
en 750 mg BID, geselecteerd voor verdere klinische evaluatie van de veiligheid
en werkzaamheid in de uitbreidingscohorten. Rijpingsgegevens in dit onderzoek
wijzen erop dat patiënten behandeld met rociletinib 500 mg BID en 625 mg BID
respons ervaren die qua frequentie, diepte en duur vergelijkbaar is, met een
algemeen aanvaardbaar veiligheidsprofiel voor deze patiëntenpopulatie met
gevorderde kanker. Dit huidige onderzoek zal de voordelen en risico's van de
rociletinib 500 mg BID-en de 625 mg BID-doses verder beschrijven.
Zoals verwacht zijn als gevolg van de selectiviteit ervan voor EGFR-mutaties,
geen voorvallen typerend voor WT EGFR-remming (de combinatie van huiduitslag en
chronische diarree) waargenomen met rociletinib. Bovendien hebben zwaar
voorbehandelde patiënten duurzame Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
(RECIST) responsen ervaren. De meeste van deze responders waren het meest
recent behandeld met een EGFR TKI. Bovendien suggereren de eerste gegevens dat
rociletinib klinisch profijt kan bieden aan patiënten die negatief testen met
betrekking tot T790M-mutatie en het onderzoek is opgezet om specifiek de
effectiviteit te onderzoeken van rociletinib in deze groep patiënten.
De doelstellingen van de huidige studie (Protocol CO 1686-020) zijn het
vergelijken van de anti tumor-werkzaamheid en veiligheid van oraal single-agent
rociletinib met die van single-agent cytotoxische chemotherapie bij patiënten
met EGFR gemuteerde, voortgeschreden/metastaserende NSCLC na falen van ten
minste 1 eerdere EGFR-gestuurde TKI en 1 lijn platinumbevattende doublet
chemotherapie. Een aanvullende doelstelling zal het bepalen van de
effectiviteit van rociletinib zijn bij patiënten die negatief testen met
betrekking tot de T790M-mutatie.
Rociletinib wordt ontwikkeld met een bijbehorend diagnosticum (Qiagen, Verenigd
Koninkrijk), om patiënten te identificeren van wie de tumoren activerende
EGFR-mutaties exprimeren alsmede de T790M-resistentiemutatie.

Primaire doelstelling
• Vergelijken van de antitumorwerkzaamheid van oraal single-agent rociletinib,
zoals gemeten door beoordeling door de onderzoeker van de progressievrije
overleving (PFS), met die van single-agent cytotoxische chemotherapie bij
patiënten met EGFR gemuteerde, voortgeschreden/metastaserende NSCLC na falen
van ten minste 1 eerdere EGFR-gestuurde TKI en ten minste 1 lijn
platinumbevattende doublet chemotherapie
Secundaire doelstellingen
• Vergelijken van secundaire maten van klinische werkzaamheid (duration of
response [DR], objective response rate [ORR] en OS) tussen patiënten die zijn
gerandomiseerd aan rociletinib of single-agent cytotoxische chemotherapie
• Vergelijken van de veiligheid en verdraagbaarheid van rociletinib met die van
single agent cytotoxische chemotherapie
• Bepalen van de farmacokinetiek (FK) van rociletinib met gebruikmaking van
populatie-FK (POPFK)-methoden en verkennen van correlaties tussen FK,
blootstelling, respons en/of veiligheidsbevindingen bij patiënten die zijn
gerandomiseerd aan rociletinib
Verkennende doelstellingen
• Beoordelen van het klinisch profijt van voortgezette behandeling met
rociletinib na ziekteprogressie bij patiënten die zijn gerandomiseerd aan de
rociletinib-arm
• Beoordelen van het klinisch profijt van behandeling met rociletinib na
ziekteprogressie bij patiënten die zijn gerandomiseerd aan de comparator-arm en
overstappen op het krijgen van rociletinib
• Vergelijken van de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) door middel van
door de patiënt gemelde uitkomsten (patiënt-reported outcomes, PRO) tussen
patiënten gerandomiseerd aan rociletinib of single-agent cytotoxische
chemotherapie
• Beoordelen van de concordantie van detectie van EGFR-mutaties tussen weefsel,
urine en plasma en beoordeling van door rociletinib gemedieerde veranderingen
in muterende EGFR-spiegels in de loop van de tijd met gebruikmaking van
circulerend tumor desoxyribonucleïnezuur (ctDNA) verkregen uit plasma;
analyseren van klinische eindpunten gebaseerd op plasma en urine
EGFR-mutatietestresultaten en vergelijken van resultaten bij patiënten die zijn
behandeld met rociletinib en resultaten bij patiënten die zijn behandeld met
single-agent cytotoxische chemotherapie
• Verkennen van op weefsel, urine en bloed gebaseerde biomarkers die
voorspellend kunnen zijn voor de respons op of eerdere resistentie tegen
rociletinib en onderzoeken van mechanismen van verkregen resistentie in het
weefsel, urine en bloed van patiënten die klinische progressie ervaren tijdens
behandeling met rociletinib en vergelijken van resultaten bij patiënten die
zijn behandeld met rociletinib en resultaten bij patiënten die zijn behandeld
met single-agent cytotoxische chemotherapie

Dit is een Fase 3-, gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek ter
beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van oraal rociletinib vergeleken
met die van single-agent cytotoxische chemotherapie, bij patiënten met eerder
behandelde NSCLC met EGFR-mutaties. In aanmerking komende patiënten zijn
diegenen met NSCLC met EGFR-mutaties die eerder zijn behandeld met ten minste 1
EGFR-remmer en ten minste 1 lijn platinum bevattende chemotherapie doublet voor
gevorderde/gemetastaseerde NSCLC.
Na het geven van geïnformeerde toestemming voor deelname en screening ter
bevestiging van geschiktheid zullen de patiënten 1:1:1 worden gerandomiseerd
aan het krijgen van rociletinib 500 mg BID, rociletinib 625 mg BID of
single-agent cytotoxische chemotherapie (keuze van de onderzoeker voor
pemetrexed, gemcitabine, docetaxel of paclitaxel; de keuze van
chemotherapeuticum moet voorafgaand aan randomisatie worden gespecificeerd). De
randomisatie zal worden gestratificeerd naar:
1. geschiedenis van hersenmetastasen versus geen geschiedenis van
hersenmetastasen,
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 versus ECOG
prestatiestatus 1,
3. woongebied ten tijde van randomisatie (Oost-Azië versus niet-Oost-Azië).
Bij alle patiënten wordt een tumorbiopt afgenomen tijdens de screening voor
centrale bepaling van de T790M-mutatiestatus; weefsel moet naar het centrale
laboratorium worden verzonden voorafgaand aan randomisatie. Omschakelen van de
behandeling na bioptname is niet toegestaan, omdat dit invloed heeft op de
T790M-mutatiestatus. Dosisverlaging van de op dat moment toegepaste behandeling
is echter toegestaan.
De lengte van de behandelingscyclus is voor alle behandelingen 21 dagen. De
behandeling zal worden voortgezet, met tumorbeoordeling elke 6 ± 1 weken,
ongeacht regime, tot ziekteprogressie of tot aan andere terugtrekkingscriteria
is voldaan (inclusief voltooiing van een single-agent chemotherapieregime). Als
klinische progressie wordt gediagnosticeerd zal bevestiging van
ziekteprogressie met een computed tomography (CT) scan (volgens RECIST Versie
1.1) worden vereist. Een tumorscan bij het bezoek aan het eind van de
behandeling is niet vereist als bij de patiënt sprake is van radiografisch
bewijs van ziekteprogressie tijdens het onderzoek of na het verstrijken van < 2
weken sinds de laatste scan tijdens het onderzoek. Bovendien kan in plaats van
een CT-scan aan het eind van de behandeling een MRI (magnetic resonance
imaging) worden gebruikt als dat door de lokale instanties wordt vereist.
Patiënten kunnen ervoor kiezen om te worden behandeld met rociletinib na
radiografische progressie zoals aangegeven in de richtlijnen van het National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor de behandeling van NSCLC met EGFR
TKI's als: a) de patiënt aanvullende toestemming geeft, b) de onderzoeker van
mening is dat het in het beste belang van de patiënt is en c) de sponsor
goedkeuring geeft. In het algemeen kunnen tot de in aanmerking komende
patiënten diegenen behoren met asymptomatische systemische progressie of lokale
symptomatische progressie, zoals hersenmetastasen die vatbaar zijn voor lokale
behandeling, met gelijktijdige asymptomatische systemische progressie of
voortgezette systemische ziektecontrole.
Patiënten die zijn gerandomiseerd aan de vergelijkende chemotherapie-arm kunnen
ervoor kiezen om over te stappen op het krijgen van rociletinib na
radiologische progressie. Net als bij alle patiënten geldt dat als klinische
progressie wordt gediagnosticeerd, bevestiging van de ziekteprogressie met een
CT/MRI-scan (volgens RECIST 1.1) zal zijn vereist naast goedkeuring door de
sponsor voordat wordt overgestapt op behandeling met rociletinib. Bij patiënten
die overstappen, bepaalt de onderzoeker de startdosis van rociletinib (500 mg
BID of 625 mg BID).
Wanneer de in het protocol gespecificeerde behandeling wordt gestaakt en de
patiënt nog geen progressie heeft ervaren, zullen de patiënten geplande
tumorbeoordelingen blijven ondergaan voor het monitoren van PFS. Alle patiënten
zullen ook worden gevolgd op overlevingsstatus en opvolgende
NSCLC-kankerbehandeling.
De dosering kan worden uitgesteld of verminderd volgens protocolspecifieke
toxiciteitscriteria.
De patiënten ondergaan seriële beoordelingen voor antitumorwerkzaamheid,
geneesmiddelveiligheid en PRO*s. Een klein aantal bloedmonsters wordt afgenomen
voor POPFK-analyses bij alle met rociletinib behandelde patiënten. Een centraal
laboratorium zal de aanwezigheid of afwezigheid van de T790M-mutatie in
FFPE-tumorweefsel (formalin-fixed paraffin embedded) bevestigen. Hoewel de
resultaten van de test niet vereist zijn voorafgaand aan randomisatie, moet het
weefselmonster wel worden opgestuurd naar het centraal laboratorium voorafgaand
aan randomisatie. Plaatselijke laboratoria zullen worden gebruikt voor
hematologie en chemie. Ecg*s zullen lokaal worden gemaakt en geïnterpreteerd om
beslissingen voor de patiëntenzorg te kunnen nemen, maar de traceringen zullen
centraal worden verzameld voor onafhankelijke evaluatie. Tumorscans zullen
worden verkregen door het onderzoekscentrum en lokaal worden beoordeeld. Scans
zullen ook worden verzameld en opgeslagen bij een centrale leverancier en er
zal kwaliteitscontrole worden uitgevoerd; centrale lezing van scans zal niet
plaatsvinden tenzij daarom door de sponsor wordt verzocht. Na ziekteprogressie
zullen patiënten die aanvullende toestemming geven een tumorbiopsie ondergaan
voordat behandeling in de volgende lijn wordt gestart.
Bijwerkingen zullen worden verzameld vanaf het moment waarop de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend tot en met 28 dagen na de laatste in
het protocol gespecificeerde behandelingstoediening. Aan de onderzoeksprocedure
gerelateerde bijwerkingen die optreden na ondertekening van het informatie- en
toestemmingsformulier (ICF) maar voorafgaand aan toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel, worden ook gedocumenteerd.
Een onafhankelijke gegevensbewakingscommissie (IDMC) zal de veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens periodiek controleren om ervoor te zorgen dat de algemene
risico's en voordelen voor de aan het onderzoek deelnemende patiënten binnen
acceptabele grenzen valt. Er is echter geen formele analyse van de werkzaamheid
gepland. De IDMC zal ook voortdurend de verhouding controleren tussen
T790M*positieve en T790M*negatieve patiënten die deelnemen aan de studie, om de
deelname van voldoende T790M*positieve patiënten te garanderen. Als wordt
geconstateerd dat de deelname op basis van T790M-status niet meer in evenwicht
is, wordt verdere deelname mogelijk beperkt tot uitsluitend T790M*positieve
patiënten.

De patiënten zullen 1:1:1 worden gerandomiseerd aan het krijgen van rociletinib 500 mg BID, rociletinib 625 mg BID of single-agent cytotoxische chemotherapie (keuze van de onderzoeker voor pemetrexed, gemcitabine, docetaxel of paclitaxel; de keuze van chemotherapeuticum moet voorafgaand aan randomisatie worden gespecificeerd). Rociletinib Dagelijks oraal rociletinib in een dosis van 500 mg BID of 625 mg BID met 8 oz (240 ml) water en bij de maaltijd of binnen 30 minuten na een maaltijd. Behandeling met rociletinib is continu en elke cyclus omvat 21 dagen. Pemetrexed 500 mg/m2 pemetrexed intraveneus gegeven op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Gemcitabine 1250 mg/m2 gemcitabine intraveneus gegeven op dagen 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen. Docetaxel 75 mg/m2 docetaxel (60 mg/m2 bij patiënten die ergens in Oost-Azië verblijven) intraveneus gegeven op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, of 35 mg/m2 docetaxel wekelijks intraveneus gegeven als onderdeel van een continue cyclus van 21 dagen; d.w.z. dosering vindt plaats op dagen 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. Paclitaxel 80 mg/m2 paclitaxel wekelijks intraveneus gegeven als infusie van 1 uur, als onderdeel van een continue cyclus van 21 dagen; d.w.z. dosering vindt plaats op dagen 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen.

Tot nu toe hebben ongeveer 472 patiënten met niet-kleincellige longkanker
minimaal één dosis rociletinib gekregen. Hieronder ziet u een lijst met veel
gemelde bijwerkingen bij deze patiënten, die mogelijk zijn veroorzaakt door het
gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Aangezien rociletinib een experimenteel
geneesmiddel is, zijn echter niet alle bijwerkingen bekend en kunnen zeldzame
of tot nu toe onbekende bijwerkingen optreden. Het is belangrijk dat u de
onderzoeksarts of de onderzoeksmedewerkers informeert over eventuele
bijwerkingen die u ervaart, ook als u denkt dat deze niet zijn veroorzaakt door
het gebruik van rociletinib.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij >=20% van de patiënten)
• Misselijkheid
• Hyperglykemie (hoge bloedsuikerspiegel ofwel een hoog suikerniveau in het
bloed): een hoge bloedsuikerspiegel kan leiden tot symptomen zoals
misselijkheid, braken en vermoeidheid. Stel uw arts op de hoogte als u een van
deze symptomen ervaart, omdat dat erop kan wijzen dat uw bloedsuikerspiegel
verhoogt. U wordt mogelijk gevraagd een ander medicijn in te nemen om de
bloedsuikerspiegel te verlagen.
• Vermoeidheid
• Diarree
• Veranderingen in uw ECG (hartfilmpje - volgen van uw hartritme). Bij sommige
patiënten waren de golven in het ECG-filmpje langer, wat ook wel een verhoging
in QT wordt genoemd. In ernstige gevallen kan dit leiden tot
hartritmestoornissen en heel zelden de dood tot gevolg hebben. Tijdens het
onderzoek wordt uw ECG nauwkeurig bijgehouden.

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 5-19% van de patiënten)
• Verminderde eetlust
• Spierspasmen
• Braken
• Gewichtsverlies
• Spier- of gewrichtspijn
• Duizeligheid
• Veranderingen in bloedtests die meten hoe goed uw nieren en lever werken
• Lage bloedceltelling (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes)
• Een lage telling van rode bloedcellen kan zorgen dat u zich vermoeid of
duizelig voelt
• Een lage telling van witte bloedcellen zorgt voor een hoger infectierisico
• Een lage plaatjestelling heeft invloed op het stollingsvermogen van uw bloed
en kan tot bloedingen leiden

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij <5% van de patiënten)
• Verstopping
• Hoofdpijn
• Uitslag (rash)
• Verandering in smaakzin
• Slapeloosheid
• Longontsteking (pneumonitis). Patiënten die Rociletinib gebruikten en
longontsteking kregen, zijn hiervan hersteld. Het kan echter ernstige gevolgen
hebben en kan heel soms de dood tot gevolg hebben
• Pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier, heeft bij één patiënt geleid
tot de dood)
• Staar (vertroebelen van de ooglens).