Dieetbehandeling van kinderen met Angelman Syndroom en refractaire epilepie

Angelman Syndrome (AS) is een zeldzame genitische aandoening waarbij
beperkingen in cognitie, neurologische en motorische ontwikkeling leiden tot
een afwijkend neurologisch functioneren en gedragskenmerken. Prevalentie onder
kinderen en jong volwassenen wordt geschat op 1:24.580 geboortes
AS is voor het eerst beschreven in 1960 door kinderarts Dr Angelman die zijn
ontdekking beschreef als 'poppen kinderen' ook wel blije poppen genoemd, in
1982 werd deze term vervangen door Angelman Syndroom.
Het fenotype omvat palet van afwijkingend mond en eet gedrag, slaap problemen,
fascinatie voor water, afwezigheid of minimale spraak, afwijkende EEG,
epilepsie en ataxie. Verder worden eetproblemen, gastro-intestinale reflux,
typisch handen gewapper, overdreven en makkelijk uitgelokt lachen, beperkte
contrentratie boog, hyperactiviteit en microcephalie beschreven in 63-80% van
de gevallen.
AS wordt veroorzaakt door ontbreken van UBE3A expressie in het maternaal
overgeerfde chromosoom 15 door diverse 15q11-q13 afwijkingen. Meer dan 90% van
de kinderen met AS ontwikkelen epilepsie waarbij diverse verschillende type
aanvallen worden gezien en non-convulsive status epilepticus vaak voorkomt.

Ketogeen dieet behandeling bij kinderen met refractaire epilepsie:
Ondanks de beschikbaarheid van groot aantal anti-epileptica (AED) neemt in 50%
van de kinderen met AS de aanvalsfrequentie onvoldoende af of hebben de
kinderen last van ernstige bijwerkingen van de medicijnen. Voor deze kinderen
is er dringend behoefte aan alternatieve behandelopties.
De recenste Cochrane Review (2012) , gebaseerd op data van diverse klinische
onderzoeken laat zien dat het ketogeen dieet (KD) effectieve behandeloptie is
voor kinderen met refractaire epilepsie. Uit diverse studies blijkt een range
in effectiviteit van 27-62% drie maanden na start van het KD. Meeste studies
vermelden succes na 3 maanden dieetbehandeling, en in mindere mate is er data
bekend van effect 12 maanden na start dieet welke tussen 9-23 % liggen. Succes
wordt gedefinieerd wanneer er sprake is van 50% aanvalsvermindering of meer.
Various studies showed an efficacy rate in the range of 27-62%
Behandeling met KD vraagt veel inzet en vereist een hoge mate van medische en
dietistische monitoring vanwege de bijwerkingen en de beperkingen die dit dieet
met zich meebrengt. Tijdens KD worden er keton lichamen geproduceerd welke de
marker zijn voor het feit dat het metabolisme van het lichaam is gewijzigd van
koolhydraat verbranding naar vetverbranding voor de energievoorziening. Om deze
delicate balans te bereiken en te handhaven is strikte naleving van de dieet
adviezen noodzakelijk. Dit houdt in de dagelijkse praktijk in dat ouders alle
menu's nauwkeurig moeten berekenen, afwegen en klaarmaken. Het kost inzet en
moeite om dit in het leven van alledag uit te voeren. Om deze belasting voor
ouders en kinderen te verminderen zijn er meer liberalere versies van het
ketogeen dieet ontwikkeld als het Gemodificeerde Atkins Dieet (MAD) en het Lage
GLycemische Index Dieet (LGID). Studies laten zien dat ouders en patienten deze
dieten inderdaad makkelijker en liberaler vinden. In het LGID worden de
hoeveelheden vet en eiwit berekend en afgewogen, de hoeveelheid koolhydraten
met een hoge glycemische index (boven de 50) worden beperkt. In het MAD is
alleen de hoeveelheid koolhydraten beperkt en worden berekend en afgewogen, de
hoeveelheid energie uit eiwit en vetten kan naar behoefte en wens in grote
hoeveelheden worden genuttigd. Dit geeft ouders de mogelijkheid in te spelen op
de behoefte, wens en mogelijkheden van hun kind. Tijdens beide liberale vormen
van ketogeen dieet wordt er geen noemenswaardige ketose bereikt maar alsnog
wordt er aanvalsvermindering gerealiseerd.
Het KD is gebaseerd op een extreme hoge vetinname (90 energie%) van lang keten
vet (LCT). Een ander soort vet; middel keten vet (MCT) heeft de eigenschap dat
het snel wordt opgenomen in het metabolisme en hierdoor sneller en meer
ketonlichamen worden geproduceerd dan uit LCT.
Hierdoor wordt het mogelijk de effectiviteit van het dieet te vergroten waarbij
het gehalte aan koolhydraten kan worden verhoogd zonder de ketose te verlagen.
Toevoeging van MCT zorgt ervoor dat het dieet smakelijker en gevarieerder wordt
door grotere hoeveelheid koolhydraten.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat een specifiek onderdeel van MCT, decanoic
acid (C10) de werking /metabolisme van mitochondrieen na kan bootsen zoals bij
het KD. Dit suggereert dat toevoegen van MCT bijdraagt aan de effectiviteit op
de aanvalsvermindering.

Refractaire epilepsie bij AS:
Epilepsie openbaart zich bij kinderen met AS al op jonge leeftijd, gemiddeld
nog voor het 4e levensjaar. Hoewel er geen direct verband is aangetoond tussen
de ernst van epilepsie en de mate van psychomotore retardatie wordt er
aangenomen dat recidiverende en aanhoudend bij kinderen met AS een grote
invloed heeft op de ontwikkeling. In een significant aantal patienten (23-77%)
wordt de epilepsie onbehandelbaar, niet reagerend op de eerste keus AED ondanks
adequate dosering en/of in combinatie met andere AED> children with AS epilepsy
starts often in infancy and generally before the age of 4. Diverse studies en
reviews gebaseerd op retrospectieve data laten zien dat monotherapie met
valproate of clonazepam of combinatie van beiden het meest effectief is.
Toevoeging van AED als phenobarbital, topiramaat, carbamazepine, lamotrigine en
levetiracetam blijken minder effectief.

Ketogeen dieet in kinderen met AS
Niet medicamenteuze behandelopties als KD en LGID laten in studies opvallende
resultaten zien op de epileptische aanvallen bij kinderen met AS.
Er zijn twee case reports bekend van kinderen met AS die bijna direct effect
hadden van het KD en waarbij de aanvallen fors afnamen.
Een prospectief onderzoek waarin 6 kinderen (gemiddelde leeftijd 3.3 jaar) liet
zien dat in 5 van hen de epileptische aanvallen met 80% afnamen vier maanden na
start van het dieet. Een jaar na start dieet hadden alle 5 zelfs 90%
aanvalsvermindering.
Het exacte werkingsmechanisme van het KD is nog steeds niet volledig bekend
waardoor het onduidelijk is wat het belang is van ketose. patienten die het
LGID of MAD volgen bereiken geen noemenswaardige ketose maar hebben weldegelijk
effect op de aanvalsvermindering. Studies hebben aangetoond dat realiseren van
ketose bij LGID niet het effect verbeterd in AS.

Ouders en zorgverleners geven aan het LGID en MAD smakelijker te vinden en
makkelijker toe te passen in het dagelijks leven dan KD. Dit is een belangrijk
gegeven met het oog op de gedrags problemen en voedingsproblemen die vaak
gezien worden bij AS. Er zijn geen studies bekend mbt toepassing van MAD bij
patienten met AS.

Ervaringen met dieetbehandeling bij epilepsie in het Erasmus Medische Centrum
Sophia kinderziekenhuis Rotterdam:
Sinds 2001 zijn er 155 jonge kinderen met refractaire epilepsie behandeld met
diverse vormen van het ketogeen dieet in het Erasmus MC Sophia. Onder hen vier
kinderen met AS die gestart zijn met LGID. Dit dieet is gekozen obv diverse
publicaties. Van deze patieten stopte er een met LGID vanwegen onvoldoende
effect op de epileptische aanvallen en verhuizing naar het buitenland. Bij drie
patienten namen de epileptische aanvallen af na een maand LGID maar dit nam
niet meer toe na deze maand. Bij twee van deze drie namen de aanvallen fors af
nadat zij waren overgeschakeld naar het KD en een patient werd aanvalsvrij na
toevoeging van middel keten vet (MCT) aan het LGID dat was voortgezet.
De meeste ouders gaven aan behoefte te hebben aan nauwkeurige berekening,
afwegen en bereiden van de maaltijden van hun kinderen ondanks feit dat ze op
het LGID stonden.
Vier patienten met refractaire epilepsie en gedragsproblemen zijn gestart met
MAD waarna de epileptische aanvallen met > 50% afnamen. Four patients with
refractory epilepsy and behavior problems started MAD and were all able to
reach > 50% seizure reduction.
Feedback van onze ouders van kinderen met AS laat zien dat overschakelen naar
KD goed werd geaccepteerd door hun kind en bij hen de stress niet toenam. Onze
ervaring is dat MAD beter past bij de Nederlandse eetgewoonten dan LGID en dat
er tijdens MAD voor ouders meer de mogelijkheid en flexibilteit was om in te
spelen op de behoefte, wensen en mogelijkheden van hun kind in de dagelijkse
praktijk.

Gebaseerd op de literatuur en onze eigen ervaringen is het doel van onze studie
het maximale effect op aanvalsvermindering door dieetbehandeling te realiseren
maar de last voor ouders en kinderen zoveel mogelijk te beperken door strict te
starten (met ketose) en eenvoudig te eindigen ( met verlaagde ketose !

Hoofddoel;
Aanvalsvermindering van 50% of meer na 3 maanden dieetbehandeling

Nevendoelstellingen:
- ketose gehalte bij KD en MAD
- aantal patienten dat bereikte aanvalsvermindering 50% of meer na KD weet vast
te houden op MAD
- aantal patienten dat uit valt door dat ze niet in staat zijn het dieet 3
maanden te volgen .
- mate van groeivertraging (lengte voor leeftijd en gewicht voor lengte)
- wijziging en niveau van ouderlijke stress en coping.
- aanwezigheid en soort van eetproblemen
- wijziging in eetgedrag en mate van acceptatie van dieet .
- aanwezigheid van , soort en wijziging in gedrag.
- mate van en veranderingen in QoL.
- aanwezigheid vanbijwerkingen (maagdarm problemen, misselijkheid, spugen etc.)
- toxiciteit (dwz.bijwerknigen van classificatie CTCAE graad >= 2).

Het betreft hier een prospectief onderzoek van 10 maanden bestaande uit een
observationele periode van 1 maand waarna gerandomiseerd wordt en patienten 3
maanden dieet behandeling starten (dieetgroep) of in de controle groep komen.
Na deze periode volgt een observationele periode van 6 maanden.

Gedurende de hele studie gebruiken patienten adequaat gedoseerde antiepileptica onafhankelijk van de dieetbehandeling Eerste periode na de run-in periode van 1 maand waarin de patienten hun normale voedingspatroon blijven volgen en hun medicatie blijven gebruiken (bijgesteld en geoptimaliseerd indien neuroloog dit noodzakelijk acht) wordt er gerandomiseerd. Tweede periode; 3 maanden Randomisatie in 1. Dieet groep: KD (5 energie% koolhydraten), met15 energie% MCT vet. 2. Controle groep: blijven op normale, eigen eetpatroon Derde periode; 3 maanden 1. Dieet groep; - patienten met > 50 % aanvalsvermindering gaan over op MAD (10 energie % , range 20-40 gram koolhydraten ), energie inname uit vet en eiwitten is vrij, gebruik van 15 energie % MCT vet wordt gecontinueerd. - patienten met < 50% aanvalsvermindering stoppen met de dieetbehandeling en MCT gebruik en gaan weer terug naar hun normale /eigen eetpatroon. 2. Controle groep ; - patienten met < 50 % aanvalsvermindering starten de uitgestelde behandeling met KD (5 energie% koolhydraten), 15 energie % MCT vet. Vierde periode; 3 maanden 1. Controle groep: - patienten met > 50% aanvalsvermindering schakelen over op MAD (10 energie %, range 20-40 grams koolhydraten), energie inname uit vet en eiwitten is vrij, gebruik van 15 energie % MCT vet wordt gecontinueerd, - patienten met < 50% aanvalsvermindering stoppen met de dieetbehandeling en MCT gebruik en gaan weer terug naar hun normale/eigen eetpatroon - Patientens uit de dieet groep gaan door met MADD .

Gedurende de studie periode van 10 maanden worden de patienten nauwkeurig en
frequent begeleid door een gespecialiseerde dietist en verpleegkundig
specialist. Gedurende de dieetbehandeling kunnen bijwerkingen optreden als
obstipatie, verhoogde lipiden, misselijkheid, voedselweigering, vermoeidheid,
verlaagde bloedsuikers. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen mild ,
tijdelijk en goed te behandelen. In de praktijk blijken zij zelden reden tot
beeindiging van de dieetbehandeling. De patient gerelateerde risico's zijn
tijdens KD geclassificeerd als matig en tijdens de milde variant MAD als laag ,
gebaseerd op data vanuit exploratieve studies. Gezien het feit dat het hier
jonge kinderen met psychomotore redardatie betreft, wordt het risico van dit
onderzoek geclassificeerd als matig.
Tijdens de studie periode worden effectiviteit, veiligheid, uitvoerbaarheid,
QoL , (eet) gedragsproblemen, ouderlijke stress en compliance gemonitord door
registratie van aanvallen ,bijwerkingen van medicatie , van dieet en protocol
compliance in kaart gebracht mbv vragenlijsten.