Ga-68-DOTA-RGD2 PET/CT in patienten met hoofdhals tumoren: een nieuwe diagnostische methode om angiogenese in tumoren af te beelden

Jaarlijks worden in Nederland bij bijna 3000 patiënten hoofdhals tumoren
ontdekt. Deze tumoren ontstaan in de mondholte, het strottenhoofd of in de
keelholte. Als deze tumoren in een vroeg stadium ontdekt worden, kunnen
patiënten volledig genezen. Patiënten met tumoren van de mondholte kunnen
chirurgisch effectief behandeld worden. In deze patiënten wordt dan ook een
goede 5-jaars overleving bereikt. Maar niet bij alle patiënten kunnen de
tumoren in de weke delen van het hoofd-hals gebied chirurgisch verwijderd
worden. Daarvoor zal in eerste instantie behandeling met (chemo)radiotherapie
gestart worden. De 5-jaars overleving van deze patiënten is minder goed en men
denkt dat dit te wijten is aan een weerstand voor de behandeling. Bij de
behandeling van patiënten met hoofdhals tumoren speelt het behoud van kwaliteit
van leven een belangrijke rol. De gevolgen van de behandeling kunnen namelijk
zeer ernstig zijn: zoals problemen bij slikken en praten na chirurgische
behandeling of moeheid, roodheid van het gezicht, blaren in de mond, verlies
van smaak na (chemo-)radiotherapie.

Voor deze studie is een radioactieve tracer voor PET/CT (Ga-68-DOTA-RGD2)
ontwikkeld waarmee de effectiviteit van de behandeling van hoofd-hals tumoren
bij patiënten kan worden vastgesteld in een vroeg stadium na de start van de
behandeling. Deze tracer zou de behandelend arts in staat stellen om tijdens of
na radiotherapie te bepalen of de behandeling effectief is. Ook zou het de arts
de mogelijkheid geven om de behandeling van deze patiënten tijdens de
bestralingskuur aan te passen, door bijvoorbeeld de dosering aan te passen,
waarbij ook de kwaliteit van leven omhoog zou kunnen gaan. Deze niet-invasieve
methode zou de behandeling van deze patiënten dus effectiever kunnen maken,
waarbij kwaliteit van leven verbeterd kan worden.

Met Ga-68-DOTA-RGD2 PET/CT wordt gekeken of het mogelijk is om nieuw gevormde
bloedvaten in de tumor af te beelden. Ga-68-DOTA-RGD2 bindt namelijk in
hoofdhals tumoren specifiek aan *v*3 integrine dat tot expressie komt op nieuw
gevormde bloedvaten, zoals bepaald in studies met muizenmodellen van humane
hoofdhals tumoren. De localisatie van de tracer in de tumor kan vervolgens
worden gemeten en afgebeeld. Met deze modellen is ook aangetoond dat de
ophoping van de tracer in de tumor al na 72 uur zichtbaar was afgenomen,
terwijl het effect op de grootte van de tumor pas na 10 dagen gemeten kon
worden.

In dit onderzoeksproject zal worden onderzocht of de eigenschappen van
Ga-68-DOTA-RGD2 zoals gezien in de diermodellen ook gelden in patiënten met
tumoren in het hoofdhals gebied. In dit project zal worden onderzocht of
Ga-68-DOTA-RGD2 een goede tracer is om de effectiviteit van de
(chemo)radiotherapeutische behandeling van patiënten met hoofdhals tumoren in
een vroeg stadium te bepalen. Daarvoor zal eerst de haalbaarheid en veiligheid
getest worden en wordt er gekeken of de opname van Ga-68-DOTA-RGD2 correleert
met de integrine *v*3 expressie op de tumoren. In het tweede deel van het
project zal worden onderzocht of Ga-68-DOTA-RGD2 gebruikt kan worden als
monitoringstool tijdens de behandeling van hoofdhals tumoren met
(chemo-)radiotherapie.

Het primaire doel van dit onderzoek is de haalbaarheid en veiligheid te toetsen
om Ga-68-DOTA-RGD2 te gebruiken als niet-invasieve methode om de angiogenese in
hoofdhals tumoren af te beelden.

Secundaire doelen zijn:
- Onderzoeken van farmacokinetiek en de biodistributie van Ga-68-DOTA-RGD2 in
patiënten met hoofdhals tumoren.
- Valideren van Ga-68-DOTA-RGD2 PET/CT als een klinische marker voor
angiogenese door middel van het correleren van de immunohistochemische analyse
met de kwantitatieve opname van Ga-68-DOTA-RGD2 in hoofdhals tumoren.

Dit is een prospectief, observationeel, niet-gerandomiseerde
haalbaarheidsstudie. De patiënten zullen een Ga-68-DOTA-RGD2 PET/CT scan
ondergaan die gepland staat naast hun behandeling, in dit geval een operatie.
De patiënten komen 1 tot maximaal 7 dagen voor de geplande operatie voor een
PET/CT scan, waarbij Ga-68-DOTA-RGD2 PET/CT (2.9 MBq/kg, 70 microgram peptide)
via een infuus wordt geinjecteerd. Deze studie is opgedeeld in drie
deelstudies: in studie A wordt bij vijf patiënten drie statische scans gemaakt
op 30, 60, en 90 minuten na de injectie van Ga-68-DOTA-RGD2. In studie B
krijgen vijf patiënten een dynamische PET/CT scan van ongeveer 60 minuten. Deze
scan start direct na injectie van de radiotracer. In studie C worden 15
patiënten gescand met de optimale scantijd die is verkregen op basis van de
data verkregen in de eerste 10 patiënten.

Indien de lever- en nierfunctie nog niet bekend zijn, zal tijdens de screening
een bloedafname plaatsvinden om deze functies alsnog te beoordelen. In het
kader van het onderzoek komen de patienten eenmalig extra naar het ziekenhuis.
Voor zover het mogelijk is, wordt dit onderzoek gepland in combinatie met de al
geplande bezoeken in het ziekenhuis. Naast de al geplande behandeling
(operatie) zal de patiënt een extra onderzoek (de PET/CT scan) ondergaan.
Hiervoor kan het noodzakelijk zijn dat de patiënt een dag extra naar het
ziekenhuis komt. Tijdens dit bezoek wordt bij de patiënt twee infusen
ingebracht. Via het ene infuus zal de toediening van de radiofarmacon
plaatsvinden. Via het andere infuus zal er acht keer een hoeveelheid bloed
worden afgenomen. De eerste afname (<6 ml) staat in het teken van het bepalen
van de lever- en nierfunctie en vindt plaats voor toediening van de
radiofarmacon. Gedurende de scan wordt er via het geplaatste infuus zeven
kleine hoeveelheden bloed (*1 ml) afgenomen om de farmacokinetiek van de
toegediende radiofarmacon te kunnen bepalen. Bij de laatste 15 patiënten wordt
er alleen voor en na het toedienen van de radiofarmacon bloed afgenomen voor
het bepalen van de lever- en nierfunctie. Bij deze patiënten zal tijdens het
onderzoek geen bloedafname plaatsvinden.

Tijdens het onderzoek zullen we de patiënt vragen stellen over de algemene
gesteldheid en zullen we aan het begin van de scan en op 120 minuten na de
injectie de bloeddruk en hartslag meten. Hiermee kunnen we bij de patiënt de
vitale functies beoordelen.

Op 24 uur na de injectie zal nog eenmaal een bloedafname plaatsvinden voor het
bepalen van de lever- en nierfunctie (<6 ml). Dit is als onderdeel van de
veiligheidsanalyse.

Er worden geen bijwerkingen van de toediening van de radiofarmacon verwacht,
omdat een kleine hoeveelheid peptide (70 µg) wordt geïnjecteerd. Bij het
plaatsen van de twee infusen kunnen de daarbij behorende bijwerkingen ontstaan,
zoals het ontstaan van een blauwe plek.

Omdat de PET/CT scan minimaal een dag voor de geplande operatie plaatsvindt,
zal er geen stralingsbelasting voor de chirurg zijn. Op de afdeling is veel
kennis aanwezig in het opzetten van geneesmiddelen onderzoek met radioactieve
tracers en daarbij is de kans op het afwijken van het protocol minimaal.