Het primaire doel is evalueren of multipele subcutane doseringen 2.5 µg VD3 analoog (Zemplar® * Abbvie) een gewenste (lees: anti-inflammatoir) systemische immuun modulatie in zowel algemene parameters als allergeen specifieke reacties induceert bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Allergische aandoeningen
- Bovenste luchtwegaandoeningen (excl. infecties)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat is de reactiviteit, cellulaire samenstelling en
gedetailleerde typering van antigeen presenterende cellen (APC) en T cellen in
de perifere mononucleaire bloed cellen (PBMC), waarbij gebruik gemaakt wordt
van proliferatie, oppervlakte marker expressie en cytokine productie als
reactie op polyclonische en allergeen specifieke stimulatie aan het begin en na
4 weken behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
Immunologische secundaire uitkomstmaten zijn 1) cel oppervlakte markers gemeten
met FACS om de cellulaire samenstelling te analyseren met betrekking tot de
T-cel deelgroepen (Th1, Th2, Th17, Th22, Treg), B-cellen en APC, 2) meting van
T-cel proliferatie en cytokine productie (ELISA) in door allergeen (Betv1) en
polyclonisch (*CD3/*CD28) gestimuleerde PBMC, 3) intracellulaire cytokine
metingen (met FACS) bij stimulatien van PBMC met PMA/ionomycin, 4) IgE respons
op berkenpollen gemeten in het serum met ImmunoCAP.
Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid, zowel systemisch als
lokaal, van subcutaan toegediende VD3 analoog Zemplar® gedurende ieder
behandelingbezoek en de follow up in vergelijking met placebo. Systemische
reacties worden geclassificeerd met behulp van het WAO-classificatie systeem
voor systemische reacties. Het ontstaan van lokale reacties (roodheid, jeuk,
zwelling, pijn, en blauwe plekken) worden 30 minuten na toediening geëvalueerd.
Indien de diameter van de zwelling meer dan 5 centimeter is, wordt deze
gerapporteerd als AE in het CRF. Late lokale reacties (zwelling meer dan 5cm),
binnen 24 uur, worden dor de patiënt zelf gerapporteerd en bij het volgende
bezoek door de onderzoeker als AE in het CRF genoteerd.
Gedurende de hele studie worden de AE's bijgehouden en genoteerd met: datum van
ontstaan, het ontstaan, de duur, de intensiteit, ondernomen handelingen met
betrekking tot de AE, uitkomst en relatie met de studie medicatie.
Ter evaluatie van de cellulaire immuun respons wordt deze ook gemeten op
baseline en bij follow up om zo een eventuele immuunverschuiving te kunnen
waarnemen.
Achtergrond van het onderzoek
Lage vitamine D3 (VD3) levels hebben een positieve correlatie met het risico op
allergische ziekten zoals bijvoorbeeld astma. Tevens is in in vitro, ex vivo
(huidtransplantaten) en diermodellen aangetoond dat VD3 een programmerende
werking heeft op het immuunsysteem naar anti-inflammatoire immuunresponsen,
gedomineerd door regulatoire T-cellen (Treg) die IL-10 produceren. Als reactie
op allergenen hebben gezonde individuen van nature een dergelijke beschermende
immuunrespons tegen onschadelijke allergenen, daarentegen ontwikkelen
allergische patiënten een inflammatoire Th2 type reactie op dezelfde
allergenen. De toediening van VD3 in combinatie met allergenen is mogelijk een
veelbelovende toevoeging aan subcutane immunotherapie (SCIT), ter bevordering
van de werking en effectiviteit van allergeen immunotherapie (AIT), door het
allergische immuunsysteem in een meer allergeen specifieke respons te sturen
welke gedomineerd wordt door Treg en IL10. Een klinische studie wordt
uitgevoerd om de immuuneffecten, de verdraagzaamheid en veiligheid van
multipele subcutaan toegediende doses VD3 analoog (Zemplar® 5 µg/ml * Abbvie,
geregistreerd voor intraveneuze toediening) bij proefpersonen met allergische
rhintis (AR) en gezonde controle proefpersonen. Primaire en secundaire
uitkomsten worden geëvalueerd op baseline en verschillende momenten gedurende
de studie om te onderzoeken of 1) gezonde controles op baseline een meer
anti-inflammatoire systemische cellulaire immuunreactie hebben op polyclonische
stimuli en op allergenen vergeleken met berkpollen allergische studiepatiënten
en 2) of s.c. VD3 analoog deze responsen in allergische patiënten kan sturen in
de richting van een immuunrespons die meer op die van de gezonde controles
lijkt. Het algehele doel is om aanvullend bewijs (invivo) te leveren ter
ondersteuning van het gebruik van VD3 als adjuvant voor allergeen specifieke
immuunotherapie, bovenop het reeds bestaande pre-klinische bewijs dat aantoont
dat antigeen presenterende cellen (APC) het adaptieve immuunsysteem in de
richting van een meer anti-inflammatoire respons sturen wanneer het allergeen
in combinatie met VD3 wordt gepresenteerd.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel is evalueren of multipele subcutane doseringen 2.5 µg VD3
analoog (Zemplar® * Abbvie) een gewenste (lees: anti-inflammatoir) systemische
immuun modulatie in zowel algemene parameters als allergeen specifieke reacties
induceert bij berkpollen allergische proefpersonen die lijkt op de
geobserveerde respons bij op geslacht en leeftijd gematchte niet-allergische
gezonde proefpersonen.
Hiertoe is de primaire uitkomstmaat de hoeveelheid IL-10 productie als marker
van de inductie van een meer anti-inflammatoire systemische immuunrespons, op
baseline, na 4 weken behandeling VD3 en na 1 maand follow up, waarbij
berkpollen allergische patiënten en gezonde proefpersonen worden vergeleken in
een placebo gecontroleerde studie. Het doel is ene statistisch significante
stijging van IL-10 productie op polyclonische en/of allergeen specifieke
stimulatie in allergische patiënten die meer lijkt op de reactie die verwacht
wordt bij de gezonde proefpersonen.
Onderzoeksopzet
De studie is een gerandomiseerde, dubbel blind, placebo gecontroleerde,
parallel gegroepeerde studie. In totaal worden er 24 studie subjects en 24
gezonde geslacht en leeftijd gematchte proefpersonen gerandomiseerd in de
volgende behandelgroepen: 12 studie subject ontvangen actieve behandeling, 12
studie subjects ontvangen placebo, 12 controles ontvangen actieve behandeling,
12 controles ontvangen placebo.
Inclusie start minstens 12 weken voor de start van het berkpollenseizoen
(behandeling van oktober-januari). De proefpersonen krijgen 4 keer een
wekelijkse injectie met 2.5 µg VD3 of placebo gevolgd door een
behandelevaluatie bezoek (V4) 1 week na de laatste toediening. De follow up
(V5) vind 4 weken na het behandelevaluatiebezoek plaats. Er wordt getracht
exact 7 dagen tussen iedere injectie te hebben, indien een proefpersoon niet in
staat is naar de poli te komen mag de behandeling tot 3 dagen voor de geplande
datum en niet meer dan 3 dagen na de plande datum plaatsvinden. De laatste
injectie mag niet voor dag 21 plaatsvinden en het behandelevaluatiebezoek mag
niet voor dag 28 plaats vinden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Subjects worden behandeld met 2.5 µg VD3 analoog of met placebo. VD3 analoog of placebo worden 4 keer, een keer per week, subcutaan toegediend (dag 0, 7, 14, 21) Geschikte berkpollen allergische subjects worden willekeurig ingedeeld in een van de 2 behandelgroepen in een 1:1 procedure: VD3 in berk pollen allergische subjects OF placebo in berkpollen allergische subjects. Geschikte geslacht, leeftijd en locatie gematchte gezonde controles worden willekeurig ingedeeld in een van de 2 behandelgroepen in een 1:1 procedure: VD3 in gezonde controles OF placebo in gezonde controles.
Inschatting van belasting en risico
Zemplar® iv is geregistreerd en geïndiceerd voor de preventie en behandeling
van met chonisch nierfalen geassocieerde secundaire hyperparathyreoïdie. In
deze studie zal de VD3 analoog subcutaan worden toegediend in plaats van
intraveneus, waardoor een lagere blootstelling wordt bewerkstelligd. In een
eerdere studie, waarbij actief VD3 s.c. (Calcijex/ niet meer verkrijgbaar) in
graspollen allergische patiënten is toegediend, is de toediening van VD3 s.c.
veilig bevonden en werd de toedieningswijze en het middel goed getolereerd.
Gebaseerd op observaties met actief VD3 en de minder invasieve route is het
risico van Zemplar in deze studie laag ingeschat.
In epidemiologische studies worden lage VD3 spiegels geassocieerd met een
verhoogd risico op de ontwikkeling van allergisch asthma. De evaluatie van
immuunverschuivingen (naar verminderde allergische immuunrespons) van de VD3
analoog in subjects en gezonde controles heeft een mogelijk voordeel voor de
subjects. Een mogelijk effect van de toediening van VD3 bij gezonde controles
met mogelijk relevantie is dat gezonde controles niet allergische zijn, maar
uit de analyses blijkt dat ze mogelijk wel een risico hebben op allergisch te
worden. In een meer algemeen perspectief kan een dergelijke immuunverschuivend
potentieel mogelijk een bredere invloed in de behandeling van andere chronisch
inflammatoire aandoeningen. Alles tezamen kan geconcludeerd worden dat de
observaties die in deze studie gedaan worden voor zowel de allergische als de
niet allergische subjects relevant kunnen zijn.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusie criteria studiesubject:
1. Informed consent is getekend
2. leeftijd tussen 18 en 60 jaar
3. Allergische rhinoconjunctivitis geralateerd aan een berkpollen allergie, met of zonder milde tot matige persisterende asthma, gebaseerd op relatieve symptomen en allergietesten
4. Een positieve huidpriktest (HPT) (een positieve uitslag is gedefinieerd als een gemiddelde diameter van *3mm vergeleken met de negatieve controle, waarbij de negatieve controle negatief moet zijn) voor berkpollen binnen 1 jaar voor randomisatie OF een positieve serum specifieke anti berk IgE-test (>0,7U/ml);Inclusiecriteria leeftijd, geslacht en lokatie gematchte controle:
1. Getekend informed consent
2. Leeftijd, geslacht en lokatie gematcht aan studiesubject, Een leeftijd gematchte controle is gedefinieerd als de leeftijd van de study subject ± 5 jaar.
3. Geen voorgeschiedenis van inhalatieallergiën en geen nasale symptomen op het moment van screening
4. Een negatieve huidpriktest (HPT) (een positieve uitslag is gedefinieerd als een gemiddelde diameter van *3mm vergeleken met de negatieve controle, waarbij de negatieve controle negatief moet zijn) het binnen 1 jaar voor randomisatie OF een negatieve serum specifieke IgE-test voor inhalatieallergenen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis met allergeen speciefieke immunotherapie (SCIT of SLIT) met allergenen in de 5 jaar voorafgaand aan inclusie/screening
2. Behandeling met parenterale Vitamine D3 analogen in het jaar voor inclusie
3. Significante, persisterende nasale symptomen veroorzaakt door andere allergenen dan berkpollen bij de start van de studie.
4. Hypercalcemie, hypofosfatemie of vitamine D toxiciteit in de voorgeschiedenis.
5. Vaccinaties (maakt niet uit welke) in de week voor randomisatie
6. Behandeling met experimentele producten in de laatste 3 maanden of gedurende de studie. Of behandeling met biologicals (inclusief anti-IgE of TNF-* behandeling) in de laatste 6 maanden of gedurende de studie.
7. Ernstige immuunstoornissen (inclusief auto-immuunziekten) en/of aandoeningen die behandeling met immunosuppressiva behoeven.
8. Instabiele asthma of andere actieve respiratoire aandoeningen
9. Maligniteiten of maligniteiten in de afgelopen 5 jaar
10. Ernstige, ongecontroleerde ziekte die zorgen voor een verhoogd risico voor de studie subjects bij paryicipatie in de huidige studie, inclusief maar niet gelimiteerd tot de volgende: cardiovasculaire insufficientie, elke ernstige of onstabiele longziekte, endocriene ziekten, cllinisch significante nier- of lever aandoeningen, of hematologische aandoeningen.
11. actieve inflammatie of infectie van de doelorganen (neus, ogen of lagere luchtwegen) bij de start van de studie.
12. Gebruik van middelen die calcium of magnesium bevatten, zoals thiaziden, diuretica en anticida.
13. Gebruik van systemische steroiden in de 4 weken voorafgaand aan de screening en gedurende de studie.
14. Dagelijks gebruik van ketoconazol creme of immunosuppressieve cremes op de geplande toedieningsplaats in de 7 dagen voorafgaand aan de studie of gedurende de studie.
15. Zwangerschap, borstvoeding of inadequate anticonceptiemaatregelen bij vrouwen in de vruchtbare levensfase. (adequate anticonceptiemaatregelen zijn het gebruik van een voorbehoedsmiddel of de anticonceptiepil)
16. Klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden bij de screening
17. Een fysieke of mentale aandoening dat medewerking of deelname uitsluit.
18. Subjects die werkzaam zijn of student zijn aan het onderzoeksinstituut, of 1e graads familieleden of partners van de onderzoekers.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003202-16-NL |
| CCMO | NL54090.018.15 |