Een gerandomiseerde, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek met parallele groepen om de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab te beoordelen in vergelijking met interferon bèta-1a (Rebif®) bij patiënten met terugkerende multiple sclerose.

Multiple sclerose (MS) is een inflammatoire en degeneratieve demyeliniserende
aandoening van het menselijke centrale zenuwstelsel (CZS). Multiple sclerose
treft ongeveer 2,5 miljoen mensen wereldwijd: het is een van de meest
voorkomende neurologische aandoeningen en de oorzaak van invaliditeit bij jonge
volwassenen. De aandoening manifesteert zich als neurologische afwijkingen die
te wijten zijn aan schade aan het ruggenmerg, de hersenstam, gezichtszenuwen,
het cerebellum en cerebrum. De symptomen hiervan kunnen onder andere zwakte,
pijn, verlies van gezichtsvermogen, darm-/blaasdisfunctie en cognitieve
disfunctie zijn. De diagnose MS wordt meestal gesteld met behulp van
hooggestructureerde diagnostische criteria die zijn gebaseerd op klinische
observatie, neurologisch onderzoek, Magnetic Resonance Imaging (MRI)-scans van
de hersenen en het ruggenmerg, geëvoceerde potentialen en onderzoek van liquor
cerebrospinalis (CSF). De term recidiverende MS (RMS) slaat op patiënten met
ofwel *relapsing remitting* MS (RRMS) ofwel een secondaire progressieve MS
(SPMS) en die lijden aan recidieven. Patiënten met RMS vormen een gezamenlijke
doelgroep voor de bestaande behandelingen, ondanks dat ze lijden aan
verschillende vormen van MS. De momenteel beschikbare eerstelijnstherapieën
voor de behandeling van ofwel recidiverende MS of *relapsing remitting* MS zijn
onder andere interferon (IFN) *-1a (Rebif® en Avonex®), IFN-*-1b (Betaferon®/
Extavia®) en glatirameeracetaat (Copaxone®). Het gebruik van natalizumab
(Tysabri®) is door een risico van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
(PML) beperkt tot RRMS die niet reageert op immunomodulaire behandeling of tot
zeer actieve RRMS. Mitoxantron (Novantrone®) is ook goedgekeurd voor de
behandeling van recidiverend MS, maar wordt over het algemeen gereserveerd voor
secundaire progressieve en ernstige *relapsing remitting* vormen van de
aandoening. Andere geneesmiddelen die met wisselend succes zijn gebruikt, zijn
onder meer corticosteroïden, methotrexaat, cyclofosfamide, azathioprine en
intraveneuze immunoglobuline. De huidige goedgekeurde eerstelijnsbehandelingen
zijn matig effectief in het verlagen van de frequentie van recidieven en in het
voorkomen van invaliditeit bij patiënten met RMS. De omvang van deze
ziekteveranderende effecten is ongeveer 30% relatieve verbetering ten opzichte
van placebo. Goedgekeurde ziekteveranderende middelen verminderen de frequentie
van nieuwe aanvallen, maar herstellen geen bestaande stoornissen en hebben
twijfelachtige effecten op de accumulatie op de lange termijn van invaliditeit
en ziekteprogressie. Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de behandeling van MS
blijven veel patiënten last houden van ziekteactiviteit; er blijft derhalve een
noodzaak om effectievere en beter verdraagbare therapieën voor de behandeling
van RMS te ontwikkelen.

Deze studie dient als een centrale fase III klinische studie en is samengesteld
uit de volgende periodes: een dubbelblinde, dubbel-dummy behandelingsperiode,
een Safety follow-up periode, en een open label-extensiefase. De dubbelblinde,
dubbel-dummy behandelingsperiode is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
van ocrelizumab te demonstreren bij terugkerende MS in vergelijking met de hoge
dosis, hoge frequentie (HDHF) IFN (Rebif ®). De open label-extensiefase dient
om op lange termijn de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van
ocrelizumab behandeling bij patiënten met terugkerende vormen van MS te
evalueren.
Rationale open label:
Resultaten van langetermijn, follow-up verkennende studies suggereren dat
blootstelling aan DMT voor meer dan 2 jaar de resultaten verbetert door het
uitstellen van de tijd tot progressie van de inviladiteit. Bovendien er is een
groeiend bewijs dat in MS ontstekingsschade een continu proces is dat leidt tot
demyelinisatie en axonale transectie en het substraat is van blijvende
invaliditeit in MS. Gebaseerd op de langetermijn werkzaamheid en veiligheids
gegevens van de Fase II studie WA21493/ACT4422G, is het gerechtvaardigd om
ocrelizumab aan patiënten aan te bieden die anders een behandeling zouden
ontvangen welke, in de meeste gevallen, bescheiden effectief is in het
verminderen van de frequentie van exacerbaties en in het voorkomen van
langdurige arbeidsongeschiktheid.
Daarom zal aan patiënten die de 96 weken durende, dubbelblinde, dubbel-dummy
behandelingsperiode voltooien worden aangeboden om deel te nemen aan een
OLE-fase van de studie. Het aanbieden van de mogelijkheid om de behandeling te
verlengen met ocrelizumab na 2 jaar aan patiënten, zal meer informatie geven
over de langetermijn veiligheid van ocrelizumab in RMS (b.v. het risico op
infecties / ernstige infecties / opportunistische infecties of potentieel
verlies van eerder verworven immuniteit [bijv. hypogammaglobulinemie,
specifieke serologische titers]) alsmede verdere verzameling van gegevens over
verdraagzaamheid en werkzaamheid van patiënten met langdurige blootstelling.
Bovendien zal de OLE fase het totale aantal blootgestelde patiënten en de
patiënt-jaar blootstelling verhogen, waardoor de kans op het detecteren van
zeldzame gebeurtenissen voorafgaand aan de lancering en het begrijpen van de
veiligheid en werkzaamheid verhogen. Het analyseren van de langetermijn
veiligheid, verdraagzaamheid en werkzaamheid van ocrelizumab is van cruciaal
belang om uiteindelijk artsen te helpen een weloverwogen beslissingen over
therapie voor patiënten te maken.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is om te bepalen of de werkzaamheid
van ocrelizumab 600 mg (gegeven als infusies van 300 mg op dag 1 en 15 van de
eerste 24 weken cycli en een infusie van 600 mg in de daaropvolgende cycli)
intraveneus elke 24 weken superieur is aan Rebif® zoals gemeten door de
jaarlijkse door het protocol gedefinieerde recidievenfrequentie in twee jaar
(96 weken) bij patiënten met recidiverende MS.

Multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind en *dubbel dummy' onderzoek met
parallelle groepen.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd voor de volgende behandelingen: Groep A: een tweeledige intraveneuze infusie van 300 mg ocrelizumab (op dag 1 en 15) in de eerste 24 weken cycli, gevolgd door enkelvoudige infusies van 600 mg elke 24 weken (in volgende cycli). Groep B: Start behandeling: > Tijdens week een en twee wordt Rebif® 8,8 µg (één voorgevulde spuit (0,2 ml) met 8,8 µg (2,4 MIE) inteferon bèta-1a) driemaal per week subcutaan geïnjecteerd. > Tijdens week drie en vier wordt Rebif® 22 µg (één voorgevulde spuit (0,5 ml) met 22 µg (6 MIE) inteferon bèta-1a) driemaal per week geïnjecteerd. Vervolg behandeling: > Vanaf de vijfde week wordt Rebif® 44 µg (één voorgevulde spuit (0,5 ml) met 44 µg (12 MIE) interferon bèta-1a) driemaal per week gegeven per subcutane injectie. > Een lagere dosis van 22 µg, die ook driemaal per week per subcutane injectie wordt gegeven, wordt aangeraden bij patiënten die de hogere dosis Rebif® niet kunnen verdragen. Patienten die zijn gerandomiseerd in de actieve ocrelizumab groep krijgen ook een dummy placebo van Rebif® (toegediend via een subcutane injectie drie keer per week) Patienten die gerandomiseerd zijn in de actieve Rebif® groep krijgen ook een dummy placebo van ocrelizumab (toegediend via een intraveneuze infusie op vergelijkende tijdstippen als de ocrelizumab groep)

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de risico*s die gepaard gaan met het
gebruik van ocrelizumab en Rebif®. Hieronder staan de specifieke belangrijke
risico*s van ocrelizumab waarvan de patiënten op de hoogte dienen te zijn. Meer
informatie over ocrelizumab is te vinden in de huidige versie van de IB.
Infusiegerelateerde reacties - Alle CD20-depletiemiddelen waaronder ocrelizumab
gaan gepaard met acute infusiegerelateerde reacties. Infectierisico*s -
Langdurige perifere B-celdepletie is de verwachte uitkomst van behandeling met
ocrelizumab. Infectie is een mogelijk ernstige complicatie van
B-celdepletietherapie en daarom dienen patiënten die tekenen van infectie
vertonen nauwlettend te worden gecontroleerd en onmiddellijk te worden
onderzocht op elk moment na therapie met anti-CD20-antilichamen. Langdurige
B-celdepletie - bij patiënten met Reumatoïde Artritis (RA) die zijn behandeld
met rituximab is verlengde perifere B-celdepletie gemeld tot maximaal 4 jaar na
een enkele behandelkuur. Cardiovasculaire aandoeningen - in zeldzame gevallen
ging de toediening van rituximab aan patiënten met oncologische aandoeningen
gepaard met hartritmestoornissen, cardiale ischemie en overlijden door
myocarddisfunctie. Immunogeniciteit - positieve HAHA-reacties zijn waargenomen
en kwamen het vaakst voor in de lagere dosisgroepen in beide RA-onderzoeken; er
zijn geen HAHA-reacties waargenomen in het NHL-onderzoek. Immunisatie * het
effect van ocrelizumab op de reactie op immunisatie is niet bekend. De
onderzoeker moet verwijzen naar het lokale Rebif-etiket voor gegevens over de
belangrijkste risico*s van Rebif®.