Een multicentrum, internationale, gerandomiseerde, parallelle groep, dubbelblinde studie om de cardiovasculaire veiligheid te bepalen van linagliptine ten opzichte van glimepiride bij diabetes mellitus type II patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. De CAROLINA Studie.

CAROLINA studie

Diabetes Mellitus type II is een chronisch stofwisselingsziekte die
gedefinieerd wordt door verhoogde bloedglucosespiegels en die gerelateerd is
aan een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties. De cardiovasculaire
complicaties zijn primair gerelateerd aan een verhoogde athero-thrombosis die
leidt tot een verhoogde morbiditeit en vroege mortaliteit. Onderzoek suggereert
dat 70-75% van alle sterfgevallen bij diabetes patienten herleidt kunnen worden
naar cardiovasculaire complicaties. Waarschijnlijk speelt hyperglykemie hier
een belangrijke rol in en goede behandelstrategieen voor diabetes patienten
kunnen van belang zijn bij het verminderen van het risico op cardiovasculaire
complicaties en de kosten van de gezondheidszorg.

Zie ook sectie 1.1 van het protocol.


Continuous Glucose Monitoring substudie van de CAROLINA

Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is een chronische stofwisselingsziekte
gekenmerkt door hyperglycemie en glucose schommelingen als gevolg van ongepaste
insulinespiegels veroorzaakt door een combinatie van defecten in
insulinesecretie en actie, en incretine dysfunctie. Onderwerpen met T2DM zijn
gevoelig voor orgaan schade als gevolg van micro- en macrovasculaire
veranderingen veroorzaakt door chronische verhogingen van glucosespiegels te
beëindigen. Onlangs zijn glucose schommelingen in verband gebracht met de
cascade van gebeurtenissen die leiden tot vasculaire complicaties, maar die ook
in belangrijke mate bijdragen aan *-cel dysfunctie.

Zie ook pagina 7 van het substudie protocol.


Cognition II substudy van de CAROLINA

Cross-sectionele studies bij niet-demente patiënten met type 2 diabetes (T2DM)
laten steeds een lichte tot matige afname in cognitief functioneren zien. Deze
afname is vooral te vinden in leren en geheugen, de snelheid van
informatieverwerking en mentale flexibiliteit. Men heeft ook opgemerkt dat de
cognitieve prestaties kunnen variëren met de dagelijkse schommelingen in de
bloedsuikerspiegel en dat na de maaltijd glucose schommelingen van invloed
kunnen zijn op cognitieve symptomen en stemming. Longitudinale observationele
studies laten echter zien dat voor de meerderheid van de patiënten, cognitieve
afname laat niet een duidelijke afname in de tijd zien, dat wil zeggen, slechts
een deel van deze patiënten met een ernstige cognitieve achteruitgang kan
uiteindelijk dementie vertonen.

Zie ook pagina 7 van het substudie protocol.

CAROLINA studie

Het doel van de huidige studie is het onderzoeken van de lange termijn effecten
op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en belangrijke effectiviteit
parameters (HbA1c, nuchtere bloedglucose, stabiele behandeling) van een
behandeling met linagliptine ten opzichte van glimepiride.

Zie ook sectie 2.1 van het protocol.


Continuous Glucose Monitoring substudie van de CAROLINA

Hoewel slechts een klein aantal studies hebben gekeken naar de impact van
verschillende farmacologische behandelingen op glucose variabiliteit, is er een
gebrek aan prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin de
verschillende behandelingen vergeleken worden. Aangezien DPP-IV-remmers de
glucose-geïnduceerde insuline secretie versterken, glucagon secretie verlagen,
de *-cel reactiviteit verbeteren en de postprandiale glycemische schommelingen
verminderen, kunnen ze effectief de bloedglucose variabiliteit verminderen.
Deze hypothese zal onderzocht woden in deze sub-studie van de CAROLINA trial.

Zie ook pagina 7 van het substudie protocol.


Cognition II substudie van de CAROLINA

In deze Cognitie II substudie zal beoordeeld worden of de verschillende
behandelingen de mentale flexibiliteit en psychomotorische snelheid en
psychologisch welzijn verbeteren in een korte periode, namelijk 32 weken en of
deze effecten blijven tijdens de follow-up (32 weken tot 6-8 jaar).

Zie ook pagina 7 van het substudie protocol.

CAROLINA studie

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, paralelle groep studie wordt een
behandeling met linagliptine (5 mg 1x daags) vergeleken met een behandeling van
glimepiride (1-4 mg).

De studie is event driven en zal ongeveer 432 weken duren met een minimum van
6000 patienten. Indien het niet mogelijk is om het aantal benodigde events te
halen binnen de gestelde periode dan is het mogelijk om de studie te verlengen
of het aantal deelnemende patienten te verhogen.

Patienten starten op visit 1b met een open-label placebo (add-on) run-in
periode van 2 tot 4 weken. Patienten die na 2 weken voldoen aan de
inclusiecriteria (en een treatment compliance hebben tussen 80% en 120%)
kunnen gerandomiseerd worden naar linagliptine of glimepiride. Voor patienten
die na twee weken niet voldoende aan de treatment compliance is het mogelijk om
de placebo run-in met twee weken te verlengen.

Zie ook sectie 3.1 van het protocol.


Continuous Glucose Monitoring substudy van de CAROLINA

Deze studie is een substudie van de CAROLINA studie en ongeveer 220 patienten
die aan de hoofdstudie deelnemen zullen aan deze substudie deelnemen.
Deze patienten zullen een continuous glucose monitoring (CGM) doen. Gedurende
deze periode zal op 7 tijdspunten een CGM gedaan worden. De baseline CGM zal in
de 2 weken voor de randomisatie visite gedaan worden; de tweede CGM zal tijdens
de twee weken direct voor de 32ste behandelweek gedaan worden. De derde tot en
met de zevende zullen in de twee voorafgaand aan de volgende tijdstippen in de
studie gedaan worden: 64ste, 160ste, 208ste, 256ste behandelweek en in de
laatste maand voor het eind van de studie (dat wil zeggen; gedurende de 14
dagen voordat de studiemedicatie gestopt wordt). Iedere CGM periode duurt 14
dagen.

Zie ook pagina 8 van het substudie protocol.


Cognition II substudie van de CAROLINA

Cognitie en welbevinden zullen getest worden bij de start van de placebo-run-in
(for a so called *familiarisation test*), op randomisatie (visite 2; voor start
van de studie medicatie, *true baseline*), na 32 weken, na 160 weken en aan het
eind van de studie, (zie flow chart ).

Zie ook pagina 9 van het substudie protocol.

CAROLINA studie Patienten die op visite 1a al diabetes medicatie gebruiken zullen deze gedurende de hele studie blijven gebruiken. Patienten die op visite 1a een SU of glinide gebruiken zullen hiermee stoppen op visite 2. Patienten zullen op visite 2 gerandomiseerd worden naar linagliptine 5 mg of glimepiride. Medicatie zal als dubbelblind en dubbeldummy afgegeven worden. Glimepiride zal gestart worden op een dosering van 1 mg per dag en zal gedurende de eerste 4x4 weken opgetitreerd worden naar 4 mg per dag indien de nuchtere bloedglucosewaarde > 6.1 mmol/l. Zie ook sectie 4.1 van het protocol. Continuous Glucose Monitoring substudie van de CAROLINA De substudie zal gedurende een periode van ongeveer 6-8 jaar uitgevoerd worden. Gedurend deze periode zal op 7 tijdspunten een CGM gedaan worden. De baseline CGM zal in de 2 weken voor de randomisatie visite gedaan worden; de tweede CGM zal tijdens de twee weken direct voor de 32ste behandelweek gedaan worden. De derde tot en met de zevende zullen in de twee voorafgaand aan de volgende tijdstippen in de studie gedaan worden: 64ste, 160ste, 208ste, 256ste behandelweek en in de laatste maand voor het eind van de studie (dat wil zeggen; gedurende de 14 dagen voordat de studiemedicatie gestopt wordt). Iedere CGM periode duurt 14 dagen. Om ervoor te zorgen dat de CGM resultaten niet beinvloed worden zullen de waardes niet te zien zijn voor de patient. Om ervoor te zorgen dat de CGM meter accuraat meet zal de patient minimaal 4x per dag het CGM apparaat moeten kalibreren. Op het CGM apparaat zullen de patienten ook aangegeven wanneer ze gegeten hebben. Zie ook pagina 12 en flow chart van het substudie protocol. Cognition II substudie van de CAROLINA Patienten die deelnemen and de Cognition substudie II zullen ook deelnemen aan de CGM substudie. Voor het cognitie deel, zullen alle testen en vragenlijsten elektronisch afgenomen worden met behulp van een touch screen. De testen zullen in het onderzoekscentrum afgenomen worden en duren ongeveer 45 minuten. Deelnemende centra zullen voorafgaand aan de training uitvoerig getraind worden. Zie ook pagina 13 van het substudie protocol.

CAROLINA studie

Uitgaande van een behandelperiode van 7 jaar en 9 maanden (32 bezoeken) is dit
maximaal het volgende:
- Lichamelijk onderzoek - 11 maal
- Inleveren urine - 30 maal
- Bloedafname - 34 maal
- Zwangerschapstest (indien van toepassing) - 29 maal
- Bloeddruk en pols - 33 maal
- Lengte - 1 maal
- Gewicht - 30 maal
- Tailleomvang - 12 maal
- Dieet- en bewegingsbegeleiding - 32 maal
- ECG - 11 maal
- Vragenlijsten - 3 maal
- HBGM test - bezoek 1b tot 2, minimaal éénmaal per week
- HBGM test - vanaf bezoek 2, alleen bij klachten


Continuous Glucose Monitoring substudie van de CAROLINA

- 2 week durende CGM - 7 maal
- HBGM test - 4 maal per dag gedurende de CGM periodes
- 8 punts HBGM - 2 maal gedurende iedere CGM periode
- Extra bloedafname - 5 maal


Cognition II substudie van de CAROLINA

Electronische cognitie testen en vragenlijsten - 5 maal 45 minuten bestaand uit:
- CANTAB testen: Paired Associate Learning (10 min), Spatial Working memory (8
min), Reaction time (5 min), Rapid Visual Information Processing (7 min),
Attention Shifting Test (AST; 7 min)
- Diabetes Symptom Checklist-revised (DSC-r), 34 vragen
- WHO-5 Well-being Index, 5 vragen