Een multicenter, internationaal, open-label, uitbreidingsonderzoek ter evaluatie van de doeltreffendheid en veiligheid van BMN 044 (PRO044) op lange termijn bij patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD).

Dit onderzoek wordt uitgevoerd om te kijken of een experimentele behandeling,
BMN 044, veilig is en of ze de spierkracht kan verbeteren of stabiliseren bij
DMD-patiënten met mutaties die kunnen worden gecorrigeerd door exon 44 over te
slaan.
De experimentele behandeling die in dit onderzoek wordt toegepast bestaat uit
een "antisense oligoribonucleotide" (kortweg AON). Wanneer de instructies in
het gen worden gelezen, zorgt BMN 044 er voor dat het foutieve deel van het
gen, exon 44, wordt overgeslagen en de delen vervolgens opnieuw worden
samengevoegd. Hierdoor wordt een korter, maar wel werkzaam eiwit geproduceerd
(dystrofine), waarvan wordt verwacht dat het kan helpen voorkomen dat spieren
na verloop van tijd zwakker worden. Deze experimentele behandeling biedt geen
genezing voor DMD.
Dit onderzoek biedt patiënten die al eerder BMN 044 kregen in inmiddels
afgesloten onderzoeken, de mogelijkheid om de behandeling met BMN 044 voort te
zetten. Tot dusver zijn in deze onderzoeken de verschillende doseringen van en
behandelschema's met BMN 044 geëvalueerd. Eén van de doelen van dit onderzoek
is het beoordelen van deze resultaten om te bepalen wat voor patiënten de beste
dosering van en het beste behandelschema met BMN 044 is.
BMN 044 bevindt zich momenteel in fase 2 van de klinische ontwikkeling, wat
betekent dat patiënten deze behandeling alleen kunnen krijgen door aan een
onderzoek deel te nemen. Het middel wordt gemaakt door BioMarin, een
biofarmaceutisch bedrijf in de Verenigde Staten.

Het doel van dit onderzoek is voortdurende toegang te verschaffen tot de
behandeling met BMN 044 voor patiënten die eerder werden behandeld met het
onderzoeksgeneesmiddel. De uit dit onderzoek verkregen informatie zal naar
verwachting verder de doeltreffendheid en veiligheid van BMN 044 over een
langere behandelingsperiode karakteriseren.

De primaire doelstelling van het onderzoek is:
* Evaluatie van de veiligheid op lange termijn van BMN 044 bij patiënten met
DMD corrigeerbaar door BMN 044-geïnduceerde DMD exon 44 skipping die eerder
deelnamen aan een geschikt onderzoek

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
Behandelingsperiode 1:
* Evaluatie van de doeltreffendheid op lange termijn van de doseringsschema's
gebruikt in vorige BMN 044 onderzoeken.
* Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van de
doseringsschema's gebruikt in vorige BMN 044 onderzoeken.
Behandelingsperiode 2:
* Evaluatie van de doeltreffendheid op lange termijn van een geselecteerd
doseringsschema voor BMN 044.
* Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van een
geselecteerd doseringsschema voor BMN 044.
* Evaluatie van de gevolgen op lange termijn van voortdurende behandeling met
BMN 044 op functionele resultaten.

Dit is een fase 2 multicenter, internationaal, open-label,
uitbreidingsonderzoek dat er naar streeft om tot ongeveer 50 mannelijke
patiënten met DMD te registreren die eerder werden behandeld met BMN 044.

Dit onderzoek zal worden opgesplitst in 2 doseringsperiodes;
Behandelingsperiode 1 (waarbij patiënten doorgaan met hun bestaande regime) en
behandelingsperiode 2 (een geselecteerd regime voor alle patiënten). Via deze
2-fasige opzet kunnen patiënten de behandeling met BMN 044 vervolgen na
voltooiing van bestaande protocollen en hun bestaande regime blijven krijgen,
terwijl de BMN 044 gegevens van voltooide onderzoeken worden doorgenomen om te
bepalen of verdere dosisexploratie vereist is of een aanbevolen regime is
overeengekomen voor alle patiënten. Bijgevolg zal de lengte van deelname aan
het onderzoek verschillen per patiënt, afhankelijk van hun datum van
inschrijving. Patiënten zullen worden toegelaten om in dit onderzoek te blijven
totdat de patiënt voldoet aan de beschreven criteria voor terugtrekking,
BioMarin beslist om de klinische ontwikkeling van BMN 044 stop te zetten of BMN
044 wordt goedgekeurd om op de markt te brengen.


Screening
Bij inschrijving moeten alle patiënten een "Herstartbezoek" bijwonen om de
beoordeling te registreren alvorens behandelingsregimes te veranderen; dit
staat bekend als de "baseline" beoordelingen. Jongens die niet onmiddellijk
zijn overgeschakeld van een hoofdonderzoek met meer dan 4 weken geen BMN 044
behandeling moeten hun actieve baseline-beoordelingen laten uitvoeren binnen 28
dagen voor Dag 0 doseringsbezoek voor behandelingsperiode 1. Beoordelingen die
worden uitgevoerd tijdens het laatste bezoek van het hoofdonderzoek kunnen
enkel worden gebruikt als de actieve baseline-beoordelingen als dit bezoek is
uitgevoerd binnen 28 dagen voor Dag 0.

Behandelingsperiode 1
Patiënten blijven hun bestaande doseringsregimes (dosis, methode en frequentie)
van het hoofdonderzoek (met inbegrip van subcutane en intraveneuze
toedieningen) ontvangen, op voorwaarde dat geen dosisbeperkende toxiciteiten
werden waargenomen. Indien vereist kunnen patiënten hun doseringsregimes laten
wijzigen naar een van de regimes gebruikt in behandelingsperiode 1 na
consultatie met de medische monitor. Patiënten die eerder werden gerandomiseerd
voor placebo zullen worden behandeld met BMN 044 in behandelingsperiode 1 aan
een intraveneuze dosis van 9,0 mg/kg.

Nadat alle BMN 044 hoofdonderzoeken zijn voltooid en alle in aanmerking komende
patiënten zijn ingeschreven voor dit uitbreidingsonderzoek, worden alle
bestaande gegevens voor de BMN 044 onderzoeken gecontroleerd door BioMarin en
Data Monitoring Committee (DMC). Na controle van de BMN 044 gegevens wordt een
programmabeslissing genomen betreffende het/de lopende regime(s) die zullen
worden gebruikt bij alle patiënten voor behandelingsperiode 2.

Behandelingsperiode 2
Nadat een beslissing is genomen op programmaniveau schakelen alle patiënten
over naar behandelingsperiode 2 en ontvangen het geselecteerde regime.
Behandelingsperiode 2 wordt actief op individuele locaties zodra de wijziging
van het protocol, met beschrijving van het geselecteerde regime, is
goedgekeurd. In geval meer dan één doseringsregime wordt geselecteerd voor
behandelingsperiode 2 wordt het doseringsregime voor een individuele patiënt
gekozen door de medische monitor samen met de behandelende onderzoeker.
Beoordelingen voor de dosis van deze behandelingsperiode 2 zullen "actieve
baseline" worden genoemd.
Gedurende de eerste 4 weken van behandelingsperiode 1 dosering (Dag 0 - Week 3)
zullen de patiënten minstens één keer per week het ziekenhuis bezoeken voor BMN
044 dosering en fundamentele veiligheidsbeoordelingen. Voor patiënten die
subcutaan BMN 044 krijgen volgens een frequentie hoger dan één keer per week
(bijv. dagelijks), is het mogelijk dat patiënten injecties thuis krijgen
(*thuis* omvat een plaatselijke locatie overeengekomen met BioMarin, de
verpleegorganisatie en de familie, dit omvat satellietlocaties), toegediend
door een thuisverpleegkundige.

Vanaf week 5, op voorwaarde dat er geen medische problemen zijn, kunnen
patiënten in aanmerking komen om subcutane injecties of intraveneuze infusen
thuis te krijgen, toegediend door een thuisverpleegkundige. Ondersteuning voor
thuisverpleging is beperkt en zal worden beslist door de medische monitor samen
met de behandelende onderzoeker. Als de patiënt thuisbehandeling krijgt, moet
de patiënt om de 4 weken het ziekenhuis bezoeken.

Na de overgang van patiënten naar behandelingsperiode 2, bezoeken alle
patiënten het ziekenhuis één keer per week gedurende de eerste 4 weken om de
patiënten te volgen tijdens de regimeovergangsperiode. Als er geen medische
problemen zijn is het mogelijk dat de patiënten behandeling wordt aangeboden
via dosering thuis door een verpleegkundige. Dit zal worden beslist door de
medische monitor samen met de behandelende onderzoeker. Als de patiënt
thuisbehandeling krijgt, moet de patiënt om de 4 weken het ziekenhuis bezoeken.

Patiënten zullen worden geëvalueerd op veiligheid tijdens het onderzoek met
gebruik van gevestigde veiligheidscontrolecriteria, waaronder criteria voor
stopzetting voor bijwerkingen van speciaal belang. Ernst van bijwerkingen zal
worden gemeten volgens de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE), Versie 4.03.

Naast BioMarin zal een DMC de veiligheid van patiënten in het onderzoek volgen.
Het DMC is een onafhankelijk comité dat advies zal geven aan BioMarin.

ONDERZOEKSPRODUCT(EN), DOSIS, METHODE EN REGIME: Naam: BMN 044 (voorheen PRO044 genoemd) Product: Actief bestanddeel is PS188, het natriumzout van een 20-mer 2> O methyl phosphorothioate oligoribonucleotide met een sequentie geoptimaliseerd voor skippen van exon 44 in het humane dystrophine pre-mRNA. Formulering: Oplossing van het actieve bestanddeel PS188 in 20 mM fosfaatbuffer, pH 7 oplossing voor injectie (200 mg/ml) Sterkte: 200 mg/mL

Zowel tijdens behandelingsperiode 1 als behandelingsperiode 2 wordt de patiënt
gevraagd uw onderzoeksarts wekelijks te bezoeken, tenzij u dagelijks BMN 044
krijgt.
De volgende onderzoeken zullen worden uitgevoerd:

Toediening BMN 044a: wekelijks of dagelijks
Lichamelijk onderzoek: baseline, daarna om de 12 weken
Vitale functies - injecties: baseline, daarna om de 12 weken
Vitale functies - infusies: wekelijks
Lengte/BMI: baseline
Gewicht: baseline, daarna om de 4 weken
Electrocardiogram: baseline, week 2, 3, 4, week 13, week 25, daarna om de 12
weken voor periode 1; week 1, 2, 3, 4, 13, 25, daarna om de 12 weken voor
periode 2; withdrawal visit.
Echocardiografie: screening, baseline, withdrawal visit
Dermatologische beoordeling: baseline, daarna om de 24 weken
Huidbeoordeling: wekelijks
Urineonderzoek: screening, baseline, Period1: week 5, 9, 13, 17, 21, 25, vanaf
week 26 om de 4 weken; Period 2: Week 1, 3, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, vanaf week
26 om de 4 weken; EOT, FU
Bloedmonsters: baseline, daarna om de 4 weken (Ervan uitgaand dat Treatment
Period 1 minimaal 1 jaar zal duren, zal het totaal volume bloed dat zal worden
afgenomen gedurende het eerste jaar in de studie 349,0 ml zijn. Het eerste jaar
van Treatment Period 2 zal een totaal volume bloed van 391,3 ml worden
afgenomen. Elk bijkomend jaar van Treatment Period 1 of 2 zal 321,1 ml bloed
worden afgenomen.)
Aanvullend bloedmonster: enkel voor patiënten die IV infusies krijgen
Spiertests: baseline, week 25, daarna elke 24 weken van periode 1; week 1, week
25, daarna elke 24 weken van periode 2; withdrawal visit.
Vragenlijsten: baseline, week 25, daarna elke 24 weken van periode 1; week 1,
week 25, daarna elke 24 weken van periode 2; withdrawal visit.
Bijwerkingen: wekelijks
Gelijktijdige medicatie: wekelijks

De behandeling met BMN 044 wordt gestopt als de patiënt zelf niet langer wilt
deelnemen aan dit onderzoek, als de behandeling bijwerkingen heeft die de
patiënt dwingen met BMN 044 te stoppen, wanneer het onderzoek wordt beëindigd
of als BMN 044 in Nederland op recept verkrijgbaar is.