Karakteriseren van het beenmergcompartiment bij gevorderd stadium myelofibrose. Een PET/MRI studie.

Bij myelofibrose is nog niet geheel duidelijk hoe de pathologische
veranderingen in het beenmerg zich ontwikkelen. Na langdurige behandeling met
ruxolitinib - de huidige standaard behandeling voor patiënten met een gevorderd
stadium myelofibrose - is bij meerdere patiënten wel aangetoond dat er afname
van beenmerg fibrose optreedt. De meetmethode die hier momenteel voor gebruikt
wordt - het botbiopt - is echter niet gevoelig genoeg om vroege en/of
functionele veranderingen aan te tonen. Met het huidige onderzoek willen we
meer inzicht krijgen in de processen die zich afspelen in het beenmerg van
patiënten met een gevorderd stadium van myelofibrose, alsmede in de
veranderingen die hierin optreden tijdens behandeling met ruxolitinib. Hiervoor
willen we gebruik maken van bekende beeldvormende technieken. In het bijzonder,
zullen we gebruik maken van 15O-water-PET, 18F-Fluoride-PET en MRI (-T1, -STIR,
-DIXON, -DCE, -DWIBS) om de mate van osteoblasten activiteit alsmede beenmerg
perfusie en -diffusie karakteristieken te meten. Daarnaast zullen we botbiopten
verrichten om de histopathologische respons te kunnen beoordelen.

Primaire doelen
Het karakteriseren van het beenmerg compartiment bij patiënten met een
gevorderd stadium myelofibrose, vóór en na behandeling met ruxolitinib. In het
bijzonder zal worden bepaald:
1.Op welke manier de balans tussen vettig rood merg en fibrose is verstoord en
hoe dit zich herstelt tijdens behandeling.
2. a. Wat de mate van osteoblasten activiteit is (gemeten met 18F-Fluoride-PET)
bij een gevorderd stadium van beenmerg fibrose en -osteosclerose (gemeten met
MRI T1, -STIR en histopathologisch onderzoek)
b. Of een afname in osteoblasten activiteit (gemeten met 18F-Fluoride-PET)
tijdens behandeling vooraf gaat aan zichtbare afname van beenmerg fibrose en -
osteosclerose (gemeten met MRI T1, -STIR en histopathologisch onderzoek).
3. a. Wat de mate van diffusie restrictie is (gemeten met MRI-DWIBS) bij een
gevorderd stadium van myelofibrose en of dit direct overeenkomt met de
aanwezigheid van fibrose en/of hypercellulariteit (gemeten met MRI T1, -STIR en
histopathologisch onderzoek).
b. Of een afname in diffusie restrictie (gemeten met MRI-DWIBS) vooraf gaat
aan zichtbare afname van fibrose en/of hypercellulariteit(gemeten met MRI T1,
-STIR en histopathologisch onderzoek).
4. a. Wat de mate van vasculaire perfusie en permeabiliteit zijn (gemeten met
15O-water-PET/CT en MRI-DCE) bij een gevorderd stadium van myelofibrose en of
dit direct overeenkomt met de aanwezigheid van hypervascularisatie en dilatatie
van sinusoïden (gemeten met histopathologisch onderzoek).
b. Of een afname in perfusie en permeabiliteit (gemeten met
15O-water-PET/CT en MRI-DCE) vooraf gaat aan zichtbare afname van
hypervascularisatie en dilatatie van sinusoïden (gemeten met histopathologisch
onderzoek).

Secundaire doelen
1. Exploreren welke van de diagnostische methoden (MRI (-T1, -STIR-, -DCE en -
DWIBS) en PET/CT (15O-water- en 18F-Fluoride)) het best bruikbaar zijn bij het
diagnosticeren van myelofibrose en bij de monitoring van respons tijdens
behandeling met ruxolitinib.
2. Exploreren van de mate van meetfouten van het botbiopt in de
diagnosestelling van myelofibrose

Exploratieve diagnostische pilot studie.

Patiënten zullen in het kader van dit onderzoek een aantal keer extra
diagnostiek ondergaan. Per poliklinisch bezoek zal dit tussen de 150 en 180
minuten extra tijd bedragen, hetgeen voor de totale studie neerkomt op 510
minuten (8.5 uur) per patiënt. De extra diagnostiek die zal worden verricht
betreft:
- 9x venapunctie (tijdens PET/CT, zie protocol pagina 38)
- 9x intraveneuze injectie (tijdens PET/CT en MRI, zie protocol pagina's 33 en
38)
- 2x botbiopt inclusief beenmergaspiraat
- 3x PET/CT (18F-Fluoride, 15O-Water), 8,35-8,85mSv per keer (afhankelijk van
de mate van beweging)
- 3x MRI (-T1, -STIR, -DIXON, -DCE, -DWIBS)

De risico's van deelname aan het onderzoek worden verwaarloosbaar geacht:
- De extra invasieve diagnostische ingrepen (venapuncties, botbiopt) hebben een
zeer laag risico op complicaties (pijn, nabloeding) en zijn goed te verhelpen
(pijnstilling, afdrukken)
- De stralingsbelasting van de beeldvormende onderzoeken wordt niet als
relevant risico beschouwd, omdat de gemiddelde levensverwachting van deze groep
patiënten slechts kort is en lange-termijns complicaties derhalve niet te
verwachten zijn.
- Het risico op contrast-allergie is zeer gering; tevens is deze complicatie
goed behandelbaar
- Het risico op contrast-nefropathie is gering omdat er van tevoren wordt
gescreend of er een verhoogd risico bestaat en zonodig extra preventieve
maatregelen worden genomen.
- Er kunnen toevalsbevindingen gedaan worden op de scans, hetgeen van tevoren
met de patiënten besproken zal worden.

Het uitvoeren van het onderzoek is onzes inziens gerechtvaardigd met het oog op
verbeteren van de medische zorg in de toekomst. Er is momenteel nog weinig
bekend over de wijze waarop de pathologische afwijkingen in het beenmerg van
patiënten met MF ontstaan en hoe deze veranderen na start van therapie. Tot op
heden wordt dit gemeten met behulp van een botbiopt, hetgeen een invasieve
methode is die gevoelig is voor meetfouten en bovendien alleen grove, statische
informatie over het beenmerg verschaft. Het is belangrijk dat er meer inzicht
ontstaat in functionele processen die zich in het beenmerg afspelen. Dit kan in
de toekomst aanleiding geven tot meer betrouwbare - bij voorkeur niet-invasieve
- diagnostiek. Tevens kan mogelijk in een vroeger stadium worden aangetoond of
een bepaalde behandeling het natuurlijk ziekteverloop beïnvloedt, hetgeen onder
andere van belang kan zijn bij het bepalen van therapieduur bij nieuwe (vaak
dure) geneesmiddelen.