Een B2-agonist als CFTR activator in CF - Deel 2

Het cystic fibrosis trans membrane regulator (CFTR)-eiwit is essentieel voor
homeostase van ionen en vloeistoffen in epitheliale oppervlakken en gemuteerd
bij patienten met cystic fibrosis (CF). De ernst van ziekte is zeer variabel en
houdt verband met de CFTR mutatie die de CFTR-restfunctie bepaalt. Onze
hypothese is dat CF-patiënten met significante CFTR-restfunctie profiteren van
therapeutische interventies die de signaaltransductie stimuleren en zo de
CFTR-functie verhogen. Met behulp van verschillende stamcel modellen van
CF-patiënten (organoïden), hebben we beta-2 adrenerge receptor agonisten
(B2-agonisten) gevonden als krachtige activator van het CFTR-eiwit bij
patiënten met een CTFRrestfunctie. Daarnaast vonden we grote verschillen in
B2-agonist-geinduceerde zwellingen tussen indentieke CFTR-genotype organoiden,
wat suggereert dat CFTR genotype niet geschikt is om klinische responders te
identificeren.
Gebasseerd op deze in vitro bevindingen hebben we de ABBA I studie uitgevoerd,
waarin we hebben onderzocht of we het CFTR stimulerende effect van salbutamol
ook in vivo konden aantonen en, als we het effect in vivo konden aantonen,
welke van de 2 behandelingen (oraal of inhalatie) het meeste geschikt was om
CFTR te stimuleren. In deze studie vonden we een CFTR stimulerend effect van
orale sulbatamol, maar niet van geinhalleerde salbutamol. Daarnaast hebben we
aangetoond het plasma van patienten die behandeld waren met orale salbutamol
een CFTR stimulerend effect had in het organoid model.

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van het klinische effect van
langdurige behandeling (8 weken) met een orale B2 agonist bij CF patienten met
een CFTR restfunctie waarbij we ons primair focussen op longfunctie en
luchtwegweerstand.
Secundaire doelen zijn:
1. Onderzoeken van de correlatie tussen individuele B2-agonist-geinduceerde
CFTR functie (organoide gebasseerde metingen) en het klinische lange termijn
effect (longfunctie en luchtwegweerstand)
2. Beoordelen van het effect van de concentratie salbutamol die wordt bereikt
in het bloed op de CFTR functie, gemeten in de context van patient specifieke
karakteristieken (door het onderzoeken van het CFTR stimlerende effect van het
bloed van patient in vitro op de organoids.)

Een multicenter, open label interventie studie.

Alle patiënten worden gevraagd om gedurende 8 weken vier maal daags 4 mg salbutamol per os te nemen tot 24 uur voor de tweede visite.

Bij patiënten die deelnemen aan deze studie is al eerder, in het kader van
reguliere zorg of een andere studie, een biopt
uit het rectum genomen om een organoid te maken. Ze zullen thuis worden
behandeld en twee keer naar het ziekenhuis
komen voor een studiebezoek. Salbutamol wordt al meer dan tien jaar gebruikt
in de klinische praktijk, met name bij patiënten met astma, waarbij geen
ernstige bijwerkingen zijn gemeld. We verwachten tijdens deze studie dan ook
geen ernstige problemen of bijwerkingen.

Gebaseerd op de resultaten van de ABBA I studie en op aangetoonde vermindering
van CF symptomen in een aantal patienten met een A455E of R117H mutatie die
behandeld zijn met met orale B2 agonisten, verwachten we klinisch effect te
zien van langdurige behandeling met orale salbutamol. Wanneer onze hypothese
wordt bevestigd dan kan dit een groot voordeel zijn voor de patiënt, niet
alleen gedurende de studieperiode maar ook voor de verdere behandeling. Wanneer
deze studie daarnaast ook onze hypothese bevestigt dat met behulp van
organoïden de klinische respons op medicijnen kan worden voorspeld, dan is dat
een groot voordeel niet alleen voor de individuele patient, maar ook voor de
hele CFpopulatie. Met het gebruik van organoïden kunnen dan optimale
behandelingsstrategieën genereren worden voor individuen op basis van
(combinaties van) de huidige en toekomstige geneesmiddelen met slechts beperkt
ongemak voor de patiënt.