Een prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar het effect van vroege antibioticatoediening voor patienten verdacht van sepsis

Sepsis vormt wereldwijd een groot probleem, welke gepaard gaat met hoge
mortaliteit en morbiditeit indien deze niet tijdig herkend en behandeld wordt.
De incidentie van sepsis steeg de afgelopen jaren fors en door de toenemende
vergrijzing en de groeiende groep van immuun- gecompromitteerde patiënten is te
verwachten dat deze trend zich in de aankomende jaren zal voortzetten. Een
deel van de patiënten die met (ernstige) sepsis opgenomen wordt, heeft
intensieve zorg nodig, meestal langdurig op de Intensive Care. De kosten die
met een dergelijke langdurige opname gepaard gaan zijn aanzienlijk. Voor de
Nederlandse gezondheidszorg komt dit neer op een bedrag van bijna 170 miljoen
euro per jaar. Het is bekend dat op lange termijn sepsis veel schade kan
veroorzaken. Patiënten die sepsis overleven hebben vaak nog maanden last van de
complicaties die ontstaan zijn tijdens of na een langdurige opname op de
intensive care (bijvoorbeeld critical illness neuropathie, problemen met spraak
of slikken door langdurige beademing). De kwaliteit van leven kan dus fors
achteruitgaan na het doormaken van sepsis.

In 2008 werd het VMS veiligheidsprogramma opgestart met als doel vermijdbare
onbedoelde schade en sterfte in Nederlandse ziekenhuizen te voorkomen. Een van
de thema*s in dit programma is: *Het voorkomen van lijnsepsis en de behandeling
van ernstige sepsis' . Dit programma heeft als doel om de sterfte aan sepsis
door het toepassen van een gestandaardiseerde behandeling met 15% te
verminderen. Deze behandeling is gebaseerd op de internationale richtlijn van
de Surviving Sepsis Campaign, die vroegtijdige antibioticatoediening en
agressieve vochtresuscitatie centraal stelt. Door toepassen van deze richtlijn
blijkt inderdaad dat een forse daling in sterfte wordt bereikt .
In de praktijk is het echter niet altijd even eenvoudig om deze richtlijn te
implementeren en kan er om verscheidene redenen vertraging optreden met het
starten van behandeling. De zogenaamde *onset to needle time* kan hierdoor
oplopen tot enkele uren. In een recente pilotstudie in het VUMC bleek dat 25%
van de patiënten langer dan drie uur moest wachten voordat op de eerste hulp
behandeling werd ingezet met antibiotische therapie. Retrospectieve onderzoeken
hebben aangetoond dat bij vertraging in de antibioticatoediening, de
mortaliteit per uur waarschijnlijk met bijna 8% stijgt. Daarnaast leidt late
toediening van antibiotica waarschijnlijk tot grote kans op multi- orgaanfalen.
Naast de hogere mortaliteit is multi-orgaanfalen ook direct gecorreleerd aan
meer complicaties, langere ligduur en hogere ziektekosten . Hoewel resultaten
van goed opgezette prospectieve studies ontbreken, wijzen retrospectieve
studies erop dat het dus waarschijnlijk belangrijk is om de onset to needle
time zo kort mogelijk te houden. Maar juist door ontbreken van goede opgezette
prospectieve studies over de meerwaarde van snelle antibiotica toediening kan
de motivatie van de artsen om breedspectrum antibiotica toe te dienen zonder
uitgebreide focus onderzoek verminderen. Daarnaast zal een niet goed
functionerende acute zorg keten bijdragen aan niet optimale behandeling van
sepsis patiënten.
Behandeling van een acuut zieke patiënt vereist een optimaal functionerende
acute -zorgketen. Bijna de helft van de patiënten die zich presenteren met
sepsis op de SEH worden vervoerd door de ambulance. Dit zijn meestal
(ernstige) zieke patiënten. Correcte triage en informatieoverdracht van
pre-hospitaal naar intra-hospitaal is hierbij van uiterst groot belang.
Incorrecte herkenning van het ziektebeeld of gebrekkige informatieoverdracht
kan onnodig veel barrières veroorzaken in het starten met adequate
behandeling. Alhoewel iedereen getroffen kan worden door sepsis, loopt met
name de oudere populatie met multi-morbiditeit verhoogd risico omdat de
herkenning van sepsis in deze patiënten moeizaam loopt. Met de toenemende
vergrijzing zal deze groep die *at risk* is alsmaar toenemen. De mortaliteit
van sepsis is daarbij nog steeds onacceptabel hoog, in ons eigen ziekenhuis is
dat ruim 40% over het afgelopen jaar. Alhoewel de organisatie van traumazorg
de laatste jaren grote vooruitgang heeft geboekt, geldt dat niet voor de
niet-traumazorg, waar ziektebeelden als sepsis bij behoren; deze is tot op
heden nog steeds onterecht onderbelicht.
Ambulancepersoneel heeft in de afgelopen decennia door middel van het leveren
van pre-hospitale zorg een substantieel aandeel gehad in het verbeteren van de
overleving van trauma patiënten en cardiale patiënten. Analoog hieraan zouden
ook patiënten met ernstige sepsis of septische shock kunnen profiteren van
pre-hospitale zorg, daar overleving ook grotendeels afhankelijk is van tijdige
herkenning en behandeling
Een patiënt met sepsis vereist dus snelle herkenning en betere behandeling.
Vroegtijdige antibiotica toediening kan een oplossing zijn om vertraging in
behandeling te voorkomen en bijdragen aan betere klinische uitkomsten zoals een
verbeterde overleving, kortere opnameduur en meer kwaliteit van leven.
Bovendien gaat een kortere opnameduur uiteraard gepaard met minder kosten,
waarvan ook de Nederlandse gezondheidszorg en gemeenschap kunnen profiteren.
Tot op heden is er geen prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek
uitgevoerd naar vroegtijdige antibioticatoediening bij sepsis patiënten noch
naar de effecten van pre-hospitale antibiotica toediening bij patiënten met
sepsis. Het is niet ethisch verantwoord om nu op de SEH, de patiënten verdacht
van sepsis te randomiseren naar vroeg of late antibioticatoediening, maar
randomiseren in de ambulance kan wel.

Samengevat heeft dit project de volgende doeleinden:
• Het effect van vroeg (pre-hospitale) toediening van antibiotica op de
overleving (28 daagse mortaliteit) van patiënten met sepsis, ernstige sepsis en
septische shock te evalueren).
• De verschillen in totale opnameduur in het ziekenhuis en de opnameduur op de
intensive care of medium care, in de interventiegroep te vergelijken met de
controlegroep.
• Bepalen of training van ambulancepersoneel gepaard gaat met verbeterde
herkenning van sepsis en effecten heeft op verbetering van de ketenzorg.
• Bepalen wat het kwaliteit van leven is een maand na ontslag, en nagaan of er
verschillen zijn tussen de interventiegroep en de controlegroep door middel van
SF 36 gevalideerde vragenlijsten.
• Bepalen welke factoren invloed hebben op de kwaliteit van leven

Het betreft een stepped-wedge studie-design met daarbinnen een op
patient-niveau gerandomiseerde RCT om het effect van vroegtijdige toediening
van antibiotica te onderzoeken. *Stepped-wedge* wil zeggen dat de opleiding van
het ambulance personeel stapsgewijs in verschillende regio*s zal plaatsvinden.
Vanwege organisatorische redenen zal de regio Amsterdam als eerste worden
opgeleid. De volgorde waarin de opleidingen in de overige deelnemende regio*s
zal plaatsvinden, zal worden gerandomiseerd. Elke kwartaal zal er een andere
regio worden opgeleid. Tot de tijd van het starten van de opleiding fungeren de
overige regio*s als controle om te beoordelen of het opleiden effect heeft op
de incidentie van herkende sepsis in de ambulance. Vanaf het moment dat de
opleiding heeft plaatsgevonden zullen deelnemende patiënten vervoerd met
ambulance en verdacht van sepsis worden gerandomiseerd naar al dan niet
vroegtijdige toediening van antibiotica. Voor deze opzet is gekozen omdat het
niet ethisch is patiënten verdacht van sepsis al vroegtijdig antibiotica toe te
dienen zonder dat opleiding van het personeel heeft plaatsgevonden. Bovendien
kan opleiding alleen op clusterniveau geregeld worden. Gedurende de studie
zullen enkele interim-analyses worden uitgevoerd voor de effectiviteit van
vroegtijdige toediening van antibiotica gemeten aan de hand van de 28 dagen
mortaliteit.

Ambulancepersoneel zal worden opgeleid en getraind in het herkennen van sepsis en het initiëren van behandeling. De prehospitale sepsis behandeling groep krijgt bij afwezigheid van contra indicaties, na de afname van bloedkweken: antibiotica in de vorm van 2000 mg ceftriaxon. De controlegroep krijgt geen antibiotica toegediend.

Aangezien het om een standaard behandeling gaat waarbij tijdstip van
behandeling onderzocht wordt verwachten we geen verhoogd risico op complicaties
in de onderzoekspopulatie