Primaire doel:In een dubbelblind gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie zal onderzocht worden of behandeling met metformine 1000mg 2dd toegevoegd aan (getitreerde) insuline therapie (doel HbA1c 7.0%/ 53 mmol/mol) voor een periode van 3 jaar…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
progressie van de dikte van de achterwand van de arteria carotis comunis (CCA
cIMT), gemeten in mm op t = 0, 12, 24 en 36 maanden
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
(i) HbA1c;
(ii) LDL cholesterol;
(iii) albuminurie & geschatte renale klaring
(iv) retinopathie stadium
(v) gewicht
(vi) insuline dosis
(vii) endotheel functie (in sommige centra).
N.B. een statistisch signficante verbetering van twee of meer secundaire
eindpunten zal beschouwd worden als klinisch relevant en heeft daarmee de
potentie om het dagelijks klinisch handelen te beinvloeden.
Tertiaire eindpunten:
(i) frequentie van hypoglycaemie;
(ii) tevredenheid van behandeling;
(iii) markers van endotheleel functie (t-PA, sE-selectin, sICAM-1);
(iv) progressie van de gemiddelde maximale distale CCA cIMT gemeten in mm op t
= 0, 12, 24 and 36 maanden;
(v) vitamine B12 status
Achtergrond van het onderzoek
Hart- en vaatziekten zijn de meest voorkomende oorzaak van vroegtijdig
overlijden bij patienten met type 1 diabetes mellitus (T1DM).
Bevolkingsonderzoek in Schotland verricht in 19.248 patienten met T1DM laat
zien dat het 10-jaars absolute risico op het ontwikkelen van hart- en
vaatziekten 16,7% en 12.7% bedraagt, in respectievelijk mannen en vrouwen
tussen 40-60 jaar, toenemend tot 49% en 39% in patienten ouder dan 60 jaar.
Deze percentages zijn 3-5 maal hoger dan in de algemene bevolking. Er zijn
weinig gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken verricht die de preventie van
mycardinfarct en beroerte hebben onderzocht in T1DM.
Metformine heeft veel gunstige eigenschappen wanneer toegevoegd aan insuline
therapie. Eerdere onderzoeken hebben laten zien dat metformine in staat kan
zijn tot: (i) reductie in noodzakelijke insuline dosis (6 IE per dag); (ii)
stimulatie van gewichtsstabilisatie; (iii) minder hypoglycemieen; en (iv)
reductie in LDL cholesterol (-0.5 mmol/L), zelfs wanneer patienten al behandeld
zijn met een statine. Er zijn ook aanwijzingen dat metformine een direct,
potentieel gunstig cardiovasculair effect heeft in patienten met type 2
diabetes mellitus (aangetoond in UKPDS studie)
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
In een dubbelblind gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie zal
onderzocht worden of behandeling met metformine 1000mg 2dd toegevoegd aan
(getitreerde) insuline therapie (doel HbA1c 7.0%/ 53 mmol/mol) voor een periode
van 3 jaar zal leiden tot een reductie in atherosclerose, gemeten als intima
media dikte (IMT), in volwassen patienten (> 40 jaar) met T1DM en een verhoogd
risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten.
Secundaire en tertiaire doel:
De effecten van metformine op andere markers van diabetische micro- en
macrovasculaire complicaties en intermediaire, ziekte-gerelateerde biomarkers.
Dit samengestelde secundaire eindpunt zal klinisch relevante informatie
opleveren of metformine in staat is de dagelijkse klinische praktijk (d.w.z..
de behandeling van T1DM) te beinvloeden.
Onderzoeksopzet
Gerandomiseerde, dubbelblind, placebo gecontroleerde studie
Onderzoeksproduct en/of interventie
Metformine (als Glucophage) 500mg 2 tabletten 2 maal daags (= 1000mg 2dd) of placebo tabletten, toegevoegd aan standaard insuline therapie. Deelnemers zullen gevraagd worden de studiemedicatie op te bouwen, zoals dat gewoon is voor metformine: start met 1 tablet tijdens de avondmaaltijd gedurende een week; hieraan zal een tablet gedurende het ontbijt, avondmaaltijd en nogmaals aan het ontbijt worden toegevoegd, elk met een week interval, totdat een dosis van 1000mg 2dd is bereikt.
Inschatting van belasting en risico
Patienten zullen het onderzoekscentrum 5 maal moeten bezoeken gedurende een
periode van 3 jaar. De overige bezoeken zullen onderdeel zijn van de reguliere
poliklinische controles. Patienten zullen regelmatig gebeld worden, m.n. bij
aanvang van de studie, om de glucose-regulatie in de gaten te houden. Extra
bloed zal worden afgenomen (ongeveer 60 ml totaal, verspreid over 5 afnames).
Mogelijke risico's zijn haematomen (reversibel). De overige metingen zijn
non-invasief.
Behandeling met metformine kan leiden tot hypoglycemie wanneer het wordt
toegevoegd aan insuline therapie. Deze episodes zullen tot een mininum beperkt
worden door patienten met een hypoglcyemie-unawareness te excluderen en
deelnemers frequent te controleren bij aanvang van de studie. Zeldzame
complicaties van metformine therapie zijn stijging van leverenzymen
(reversibel) en lactaatacidose. Leverenzymen zullen regelmatig worden
gecontroleerd tijdens de studie. Lactaat acidose is vooral geassocieerd met
verminderde nierfunctie. Patienten met nierfunctiestoornissen zullen worden
geexcludeerd van de studie. Bovendien zullen deelnemers worden geinstrueerd om
de arts-onderzoeker te contacteren wanneer een verhoogd risico bestaat op
nierfunctieverslechtering, zoals onderzoek met contrast of wanneer een nieuw
medicijn gestart wordt.
Mogelijke voordelen: patienten zullen nog nauwgezetter vervolgd worden wat
betreft glucose regulatie en cardiovasculair risico.
Publiek
P. Debyelaan 25
Maastricht 6229 HX
NL
Wetenschappelijk
P. Debyelaan 25
Maastricht 6229 HX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Diabetes mellitus type 1 langer dan 5 jaar*; leeftijd * 40 jaar; 7.0 * HbA1c < 10.0% (53-86 mmol/mol);EN drie of meer van de volgende tien cardiovasculaire risicofactoren:
(i) BMI * 27 kg/m2
(ii) huidig HbA1c > 8.0% (64 mmol/mol)
(iii) cardiovasculaire ziekte/perifeer vaatlijden in de voorgeschiedenis
(iv) huidig roker
(v) geschatte klaring < 90 ml/ min/ 1.73 m2
(vi) micro- (of macro-) albuminurie [volgens lokale bepalingen en referentiewaarden]
(vii) hypertensie (bloeddruk *140/ 90 mmHg, of behandeling met antihypertensiva)
(viii) dyslipidemie [totaal cholesterol 5.0 mmol/L (200 mg/dL); of HDL cholesterol<1.20 mmol/L (46 mg/dL) [mannen] HDL cholesterol<1.30 mmol/L (50 mg/dL) [vrouwen]; of nuchter triglyceriden*1.7 mmol/L (150 mg/dL); of behandeling met lipideverlagende medicatie
(ix) sterk positieve familie-anamnese (tenminste een ouder, broer/zus of oom/tante met myocardinfarct, CABG of beroerte voor 60e levensjaar)
(x) diabetesduur > 20 jaar;* Diabetes mellitus type 1 is gedefinieerd als diagnose < 40 jaar EN gebruik van insuline binnen een jaar na stellen van diagnose
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
(i) vrouw in vruchtbare levensfase zonder effectieve anticonceptie
(ii) zwangerschap en/of borstvoeding
(iii) acuut coronair syndroom of CVA/TIA in de laatste 3 maanden
(iv) instabiele angina pectoris
(v) decompensatio cordis (NYHA klasse 3-4)
(vi) geschatte klaring < 45 ml/ min/ 1.73m2
(vii) contra-indicaties voor metformine
- gestoorde leverfunctie (ALAT 3x boven referentiewaarde)
- overgevoeligheid voor metformine
- acute ziekte (dehydratie, ernstige infectie, shock, acuut hartfalen)
- vermoeden van weefselhypoxie
(viii) Behandeling met metformine gedurende meer dan 3 maanden in de afgelopen 2 jaar
(ix) Anemie (haemoglobine < 10 g/dL)
(x) Behandeling met orale steroiden, pramlintide of GLP1 agonisten
(xi) hypoglycemie unawareness (beoordeeld als klinisch significant door lokale hoofdonderzoeker)
(xii) gestoorde cognitieve functie / onvermogen om informed consent te geven
(xiii) eerdere operatie aan de carotiden / onvermogen om de a carotis adequaat af te beelden
(xiv) gastroparese, beoordeeld als klinisch significant door lokale hoofdonderzoeker OF meer dan 2 ziekenhuisopnames vanwege onverklaarbaar overgeven in het afgelopen jaar
(xv) acidose (met plasma lactaat > 5mmol/L) in de voorgeschiedenis
(xvi) elke gelijktijdig aanwezige levensbedreigende ziekte waaronder eerdere diagnose van een maligniteit binnen de afgelopen 2 jaar
(xvii) alcohol- of drugsmisbruik in de voorgeschiedenis
(xviii) Diabetes anders dan type 1 diabetes (bv secundair pancreatitis, pancreatectomie of primaire pancreas aandoening)
(xix) Betrokkenheid bij een klinisch interventie-onderzoek met medicatie in de afgelopen 6 maanden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-000300-18-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01483560 |
| CCMO | NL37333.068.11 |