EEN OPEN-LABEL, NIET-GERANDOMISEERD, MULTICENTER FASE-I/II-ONDERZOEK NAAR ORAAL TOEGEDIEND RO5424802 BIJ PATIËNTEN MET NIET-KLEINCELLIG LONGCARCINOOM DIE EEN ALK-MUTATIE HEBBEN EN BIJ WIE CRIZOTINIB-BEHANDELING HEEFT GEFAALD

Overlevingskansen voor longkanker zijn lager dan voor andere meer voorkomende
vormen van kanker vanwege de late diagnose and de beperkte effectieve
therapieen in een vroeg stadium. Gebruikelijke chemotherapy zorgt voor enige
baat maar er blijft een significante klinisch onvervulde behoefte. Recente
studies hebben aangetoond dat niet -kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een
mutatie bij zich draagt op de receptors van verschillende belangrijke
signaaltransductie mediators, zoals de epidermale groeifactorreceptor (EGFR),
MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK), KRAS, en phosphonoinositide 3-kinase
(Pi3K). Mutataties in het EGFR en ALK zijn bijzonder belangrijk ik het ontstaan
van tumoren via reactiepad afhankelijkheid. Deze bevindingen hebben geleid tot
de succesvolle ontwikkeling van gerichte therapieën die deze reactiepaden
verhinderen.

Crizotinib is het enige toegestane geneesmiddel voor de behandeling van
ALK-positieve NSCLC in de Verenigde Staten en Europa. Helaas, ondanks robuuste
vroege werkzaamheid ontwikkelt NSCLC weerstand tegen het gerichte
therapeutische middel na ongeveer 10 maanden.

De beschikbare niet-klinische en klinische data demonsteren dat RO5424802
actief is in NSCLC ook na progressie op de eerdere crizotinib behandeling.

De primaire doelstellingen voor Deel 1:
•Het bepalen van de aanbevolen dosis voor fase II (ADF2) van RO5424802 voor
gebruik in Deel 2 van het onderzoek.
•Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van doses van 600mg en
900 mg (indien 900 mg wordt bereikt) RO5424802 die tweemaal daags worden
ingenomen door patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd NSCLC (fase
IIIb of fase IV) met herschikking van de anaplastische lymfoomkinase (ALK) en
die niet hebben gereageerd op behandeling met crizotinib.
•Het kenmerken van eventuele dosisbeperkende toxiciteiten (DBT) die gepaard
gaan met RO5424802 na 21 dagen behandeling wanneer het tweemaal daags ingenomen
wordt in doses van 600 mg en 900 mg (indien 900 mg wordt bereikt) door
patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd NSCLC (fase IIIb of fase IV)
met ALK-herschikking en die niet hebben gereageerd op behandeling met
crizotinib .
•Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van RO5424802.

Dit primaire werkzaamheidsdoelstellingen voor Deel 2:
•Het beoordelen van de werkzaamheid van RO5424802 op basis van de objective
response rate (ORR) door de centrale onafhankelijke radiologische
beoordelingscommissie (IRC) met behulp van RECIST-criteria versie 1.1 in de
algemene populatie

De secundaire werkzaamheidsdoelstellingen voor dit onderzoek zijn als volgt:
•Het beoordelen van de werkzaamheid van RO5424802 op basis van de objective
response rate (ORR) door de centrale IRC met behulp van RECIST-criteria versie
1.1 in patiënten zonder eerdere blootstelling aan cytotoxische
chemotherapeutische behandeling(en)
•Het beoordelen van de werkzaamheid van RO5424802 op basis van ORR door
beoordeling van röntgenfoto*s door onderzoeker met gebruik van RECIST 1.1;
•Het beoordelen van het percentage ziektecontrole (disease control rate, DCR)
van RO5424802 op basis van beoordeling van röntgenfoto*s door IRC en
onderzoeker (IIRR);
•Het beoordelen van de reactieduur (duration of response, DOR) van met
RO5424802 behandelde patiënten op basis van beoordeling van röntgenfoto*s door
IRC en onderzoeker (IIRR);
•Het beoordelen van de progressievrije overleving (progression-free survival,
PFS) van met RO5424802 behandelde patiënten op basis van beoordeling van
röntgenfoto*s door IRC en onderzoeker (IIRR);
•Het beoordelen van het CZS bij patiënten op basis van de objective response
rate (ORR) met meetbare metastases in het CZS hebben bij baseline, op basis van
beoordeling van röntgenfoto*s door IRC;
•Het beoordelen van reactieduur van CZS bij patienten die een CZS objectieve
reactie hebben gebaseerd op beoordeling van röntgenfoto*s door IRC;
•Het beoordelen van de progressiesnelheid van ziekte bij 3, 6, 9 en 12 maanden
gebaseerd op cumulative gebeurtenissen IRR;
•Het beoordelen van de algehele overleving (overall survival, OS).

Het onderzoek zal in drie delen worden uitgevoerd. Patienten zullen doorlopend
behandeld worden tot aan ziekteprogressie, dood, of door terug trekken om welke
reden dan ook in alle drie de delen van de studie. Elke behandelcyclus bestaat
uit 28 dagen.
Deel 1 - Bepaling van een voor fase 2 aanbevolen dosis - onderzoek met
oplopende dosis
In onderzoek NP28673 wordt een fase met oplopende dosis opgenomen ter
beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van doseringsregimes met
600 mg BID en 900 mg BID in Deel 1.

Voor dit deel van het onderzoek wordt een 3+3 ontwerp gebruikt. Patiënten met
NSCLC die in dit deel van het onderzoek worden opgenomen, moeten eerder zijn
behandeld en ziekteprogressie hebben ervaren bij gebruik van crizotinib.
Toelating van meer dan 3 patiënten wordt zelfs zonder DLT toegestaan op basis
van verdraagbaarheid en PK-analyse. Er worden maximaal 12 patiënten opgenomen
in het deel met oplopende dosis. Alle doses RO5424802 worden binnen 30 minuten
na een maaltijd ingenomen.
In de AF-002JG studie is bevestigd dat doses RO5424802 tot 900 mg BID goed
verdragen werden zonder dat DLTs gemeld zijn op een van de dosis levels tot en
met 900 mg BID. Tot op dit moment hebben patienten RO5424802 20mg en 40mg
capsule toegediend gekregen. Deel 1 van deze studie zal patienten includeren om
de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van RO5424802 600 mg BID te toetsen
waarbij 150 mg capsules gebruikt zullen worden om gebruik in deel 2 van deze
studie te vergemakkelijken.
In het deel met oplopende dosis van onderzoek NP28673 zullen de eerste drie
patiënten RO5424802 ontvangen in een dosis van 600 mg (4 × capsules van 150 mg)
BID. Tijdens een 21-daagse periode van behandeling en veiligheidsbeoordeling
worden patiënten geobserveerd op DLT. Veiligheid, verdraagbaarheid en PK van
RO5424802 worden beoordeeld in deze 21-daagse periode. Als er 1 DLT wordt
waargenomen in het cohort met 600 mg, dan wordt dit cohort uitgebreid naar 6
patiënten. Indien nodig zullen extra patienten worden toegevoegd om de PK
verder te karakteriseren.
Het dosisniveau van 900 mg BID kan gedaan worden om de veiligheid,
verdraagbaarheid en PK van RO5424802, toegediend met 150 mg capsules, te
karakteriseren. Drie patiënten zullen RO5424802 ontvangen in een dosis van 900
mg (6 × capsules van 150 mg) BID. Patiënten worden tijdens een 21-daagse
periode van behandeling en veiligheidsbeoordeling geobserveerd op DLT.
Veiligheid, verdraagbaarheid en PK van RO5424802 worden beoordeeld in deze
21-daagse periode. Als er 1 DLT wordt waargenomen in het cohort met 900 mg, dan
wordt dit cohort uitgebreid naar 6 patiënten.
Als er in een van beide cohorten 2 of meer DLT*s worden waargenomen, dan wordt
de volgende lagere beoordeelde dosis verkozen tot de RP2D en gebruikt in Deel 2
van het onderzoek. Als de dosis van 600 mg niet verdraagbaar is, dan wordt een
dosis van 450 mg als de RP2D beschouwd voor Deel 2 van het onderzoek. De
verdraagbaarheid van de dosis van 450 mg werd vastgesteld door beoordeling van
dat cohort in onderzoek AF-002JG. De in dit onderzoek geteste doses mogen de
maximaal verdragen dosis (maximum tolerated dose, MTD) uit onderzoek AF-002JG
niet overschrijden. Als een dosis wordt aangewezen als de MTD uit onderzoek
AF-002JG, dan wordt deze dosis in dit onderzoek gebruikt als de RP2D. Er worden
geen verdere ophogingen overwogen in dit onderzoek en in Deel 1 van dit
onderzoek worden beoordelingen voor de RP2D in minstens 6 patiënten herhaald
voordat er wordt begonnen aan Deel 2.

Als er tijdens de beoordeling van de dosis van 900 mg BID geen DLT wordt
waargenomen bij de eerste 3 patiënten, of niet meer dan 1 DLT bij 6 patiënten,
dan wordt deze dosis beschouwd als de RP2D voor het tweede deel van onderzoek
NP28673. Het MTD-cohort moet uit 6 patiënten bestaan voordat dit als de RP2D
kan worden aangewezen.
De DLT*s worden beoordeeld tijdens een 21-daagse
behandelings/veiligheidsbeoordelingsperiode. DLT*s worden gedefinieerd als
geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten die aan een of meer van de volgende
criteria voldoen:
• Trombocytopenie graad 4.
• Trombocytopenie graad 3 met bloeding.
• Neutropenie graad 4 die >=7 opeenvolgende dagen aanhoudt of neutropene koorts .
• Niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, behalve onderstaande:
Voorbijgaande elektrolytenafwijkingen en binnen 2 dagen gecorrigeerd; Diarree,
misselijkheid en braken die met de juiste behandeling herstelt tot graad 2 of
lager; Graad 3 of hoger ASAT of ALAT als graad 2 ASAT of ALAT al aanwezig was
bij aanvang (tenzij graad 3 ASAT of ALAT al aanwezig is voor 7 dagen of graad 4
ASAT of ALAT wordt gezien).
• Bijwerkingen waarvoor de behandeling in totaal >=7 dagen moet worden
opgeschort.

De RP2D wordt bepaald op basis van de MTD, veiligheid en PK van RO5424802.
Aanvullende doses kunnen worden verkend, met beoordeling van veiligheid,
verdraagbaarheid en PK.
Alle patiënten zullen behandeling met dezelfde dosis blijven ontvangen tot
progressie, volgens het schema van beoordelingen in Deel 2 (Zie Bijlage 1).

Deel 2 - Beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van RO5424802 in
ALK-positieve patiënten met NSCLC met ALK-herschikkingen
Zodra de RP2D is vastgesteld (zie Deel 1), wordt er begonnen met Deel 2 van het
onderzoek. Deel 2 is een fase II, open label, niet-gerandomiseerd multicenter
onderzoek in patiënten met NSCLC met ALK-herschikking(en) die ziekteprogressie
hebben ervaren bij gebruik van crizotinib. Alle patiënten zullen RO5424802
ontvangen in de in Deel 1 vastgestelde aanbevolen dosis totdat zich
ziekteprogressie, sterven of terugtrekking uit de studie om welke reden dan ook
voordoet.
Er wordt een 2-fasenopzet van Simon gebruikt en er wordt een niet-bindende
*futility analysis* uitgevoerd zodra er van minstens 30 patiënten in Deel 2 een
reactie beschikbaar is bij 8 weken na behandeling, op basis van beoordeling
door de onderzoeker. Tijdens de periode waarin wordt gewacht op een reactie
onder de eerste 30 patiënten, ongeacht eerdere behandeling(en) met
chemotherapie, zal het onderzoek verdergaan met doorlopende toelating. Als uit
de *futility analysis* blijkt dat de reactiesnelheid de 30% niet bereikt, kan
het onderzoek worden beëindigd als gevolg van *futility*. Zo niet, dan wordt de
toelating gestaakt wanneer ongeveer 130 ALK-positieve patiënten met NSCLC in
totaal zijn toegelaten tot het onderzoek. Er worden minimaal 85 patiënten die
minstens 1 lijn van op platina gebaseerde chemotherapie hebben ontvangen en
maximaal 45 patiënten die naïef zijn voor cytotoxische chemotherapie
toegelaten. Eventueel wordt de toelating van chemo-naïeve patiënten gestopt om
te waarborgen dat het minimum van 85 patiënten die minstens 1 lijn van op
platinagebaseerde chemotherapie hebben ontvangen wordt gehaald.

Deel 3 - Behandeling na progressie
Na ziekteprogressie wordt aan patiënten van wie de tumormonsters geen
EGFR-mutatie vertoonden in de biopsie voor behandeling of patiënten die geen
toestemming gaven voor optionele biopsie voor behandeling (d.w.z. EGFR-mutatie
onbekend) voortzetting van de behandeling met RO5424802 aangeboden, indien hun
behandelend arts van mening is dat zij daar voordeel van hebben.
Patiënten bij wie bij gebruik van RO5424802 sprake was van ziekteprogressie en
van wie het tumorweefsel EGFR-mutaties vertoont (bijv. deletie van Exon19 of
L858R in Exon21) ontvangen een combinatie van RO5424802 in een RP2D en
erlotinib in een dosis van 100 mg QD.
Patiënten kunnen er bovendien voor kiezen om van het onderzoekgeneesmiddel te
worden afgehaald en andere behandelopties te zoeken buiten dit onderzoek

De midazolam sub-studie is toegevoegd aan het protocol NP28673. Deze interactie
sub-studie zal maar in een aantal landen lopen. Nederland zal niet deelnemen
aan de midazolam sub-studie.

RO5424802 wordt dagelijks oraal ingenomen binnen 30 minuten na de ochtend of avond maaltijd.

Er zijn geen gegarandeerde voordelen aan dit onderzoek, en het deenemen aan
deze studie zal al dan niet de gezondheid van de patiënten verbeteren.
Informatie uit dit onderzoek kan artsen helpen meer te leren over RO 5424802 en
de behandeling van NSCLC. Deze informatie kan in de toekomst nuttig zijn voor
andere patiënten met NSCLC of met een vergelijkbare aandoening.