EEN GERANDOMISEERDE, DUBBELBLINDE, PLACEBOGECONTROLEERDE STUDIE TER BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN SAGE-547 INJECTIE VOOR DE BEHANDELING VAN PATIËNTEN MET SUPER-REFRACTAIRE STATUS EPILEPTICUS

Epidemiologie van SRSE
De incidentie van SRSE is niet goed bekend, voornamelijk omdat de voor SE
gebruikte diagnostische codes in het algemeen geen onderscheid maken tussen
reagerend op of refractair voor behandeling. Op basis van de variabele
rapportage van resultaatgegevens zouden de gevallen van SRSE tussen één en twee
derde van de RSE-patiënten kunnen uitmaken (Novy, Logroscino et al. 2010;
Ferlisi en Shorvon 2012; Hocker, Britton et al. 2013; Sutter, Marsch et al.
2013). Er zijn meer gedetailleerde epidemiologische onderzoeken nodig voor het
ophelderen van het aandeel RSE-patiënten van wie de toestand super-refractair
wordt. Een recente beoordeling van IC-ontslaggegevens in de VS duidt op een
jaarlijkse incidentie van ongeveer 35.000, op basis van patiënten die voor SE
minstens drie dagen in de IC nodig hadden [gegevens van Sage in archief].
Resultaten van SRSE
SE heeft uiteenlopende maten van mortaliteit, afhankelijk van de onderliggende
etiologie. Het mortaliteitspercentage van SRSE is naar schatting 30% tot 50%
met de huidige standaardzorg.
De oorzaken van sterfte door SE (en daarmee SRSE) zijn heterogeen, als gevolg
van neuronendood, complicaties van onderliggende medische aandoeningen of
bijwerkingen van de huidige standaardbehandelingen. De prognose verslechtert en
de mortaliteit neemt toe bij langere duur van SE, d.w.z. bij SE die zich tot
RSE of SRSE ontwikkelt (Neligan en Shorvon 2010), en bij langere duur van
medisch geïnduceerd coma (Ferlisi en Shorvon 2012). Er is een duidelijke
onbevredigde medische behoefte aan verbetering van de huidige
behandelingsschema*s van de standaardzorg.
De morbiditeit is hoog en overlevenden hebben resultaten variërend van slechte
functie tot vegetatieve toestand (Shorvon 2011). Ongeveer een derde van de
patiënten met RSE en SRSE zal herstellen, maar met chronische neurologische of
andere gebreken (Neligan en Shorvon 2010; Hocker, Britton et al. 2013). Alles
bij elkaar wordt geschat dat minder dan 25-30% van alle SRSE-patiënten een
gunstig functioneel resultaat heeft.
Onbevredigde medische behoefte bij super-refractaire status epilepticus
De behandelingsaanpakken voor SRSE bestaan uit diagnose en behandeling van
onderliggende medische aandoeningen, het toevoegen en veranderen van
anti-epileptica en herhaalde pogingen om te ontwennen van intraveneuze
anesthetica. De behandeling van SRSE heeft drie doelen:
* preventie van excitotoxiciteit, die binnen 24 uur na aanvang van SE begint;
* preventie van hersenletsel door het beginnen van neuroprotectieve
burstsuppressie;
* preventie van complicaties van langdurige perioden van anesthesie of
bewusteloosheid (Shorvon 2011).
Momenteel zijn er geen therapieën die specifiek voor RSE of SRSE zijn
goedgekeurd. De primaire geneesmiddelen voor het induceren van coma zijn
continu geïnfundeerde anesthetica zoals propofol, midazolam of pentobarbital,
bekend als derdelijnsmiddelen. Het gebruik van deze geneesmiddelen voor de
beheersing van SRSE is alleen onderzocht in kleine retrospectieve beoordelingen
of kleine prospectieve studies zonder controle (Hocker, Britton et al. 2013).
Daarom is er geen overeenstemming over welk geneesmiddel optimaal is, noch over
een optimaal doseringsschema voor de gebruikte behandelingen.
De vaakst voorkomende bijwerking van de derdelijnsmiddelen is hemodynamische
instabiliteit. Daarnaast zijn ze niet universeel werkzaam, en is er sprake van
doorbraakaanvallen en ontwenningsaanvallen die dosisaanpassingen en
veranderingen van derdelijnsmiddel(en) vereisen. Het geneesmiddel dat bij SRSE
vermoedelijk het werkzaamst is, pentobarbital, is ook geassocieerd met het
meest toxische bijwerkingenprofiel, waaronder bloeddrukdaling en
cardiorespiratoire collaps (Claassen, Hirsch et al. 2002). Het is daarom van
het uiterste belang om patiënten zo snel mogelijk met succes te laten ontwennen
van de derdelijnsmiddelen. Een ondersteunend middel voor SRSE-behandeling dat
het succes van de derdelijnsmiddelen verhoogt en de succesvolle ontwenning in
een kort tijdsbestek ondersteunt, zou een belangrijke toevoeging zijn aan het
therapeutisch arsenaal. Uit voorlopige klinische gegevens blijkt dat SAGE-547
in dit opzicht een succesvol ondersteunend middel voor derdelijnstherapie is.
Meer informatie is te vinden in paragraaf 3 van het onderzoeksprotocol.

Primaire doelstelling:
Vaststellen wat de respons is op een 144 uur (6 dagen) durende continue
intraveneuze infusie van SAGE-547 vergeleken met placebo, toegediend ter
ondersteuning van de afbouw van alle derdelijnsgeneesmiddelen bij proefpersonen
met SRSE, en opdat de respons ten minste 24 uur dient te duren na de
beëindiging van de infusie met SAGE-547 of placebo (primaire respons).

Secundaire doelstellingen:
1.De tijd vergelijken tussen SAGE-547 en de placebo tussen het bereiken van het
eindpunt van de primaire respons en de herinstelling van welk
derdelijnsgeneesmiddel dan ook voor de onderdrukking van aanvallen of
burst-suppression tot aan Bezoek 12;
2.De secundaire respons vergelijken tussen SAGE-547 en de placebo, gedefinieerd
als de (al dan niet) succesvolle afbouw bij de proefpersoon van alle
derdelijnsgeneesmiddelen vóór het einde van de eerste infusie met SAGE-547 of
met de placebo;
3.De tijd vergelijken tussen SAGE-547 en de placebo tussen het bereiken van het
eindpunt van de secundaire respons, hierboven gedefinieerd onder (2), en de
herinstelling van welk derdelijnsgeneesmiddel dan ook voor de onderdrukking van
aanvallen of burst-suppression tot aan Bezoek 12;
4.De verandering vergelijken in de Clinical Global Impression scale (CGI)
(*Klinische Globale Indruk-schaal*) tussen SAGE-547 en de placebo tot aan
Bezoek 12;
5.Het aantal dagen vaststellen na het beëindigen van de eerste infusie van het
onderzoeksgeneesmiddel gedurende welke de proefpersoon geen status epilepticus
heeft, tot aan Bezoek 12;
6.Het aantal dagen vaststellen na het beëindigen van de eerste infusie van het
onderzoeksgeneesmiddel gedurende welke de proefpersoon geen aanvallen heeft
(convulsieve en niet-convulsieve) tot aan Bezoek 12;
7.Het aantal afzonderlijke episoden van status epilepticus vaststellen die
voorvielen tot aan Bezoek 12;
8.Het percentage proefpersonen vaststellen die een nieuwe epilepsiediagnose
kregen na Bezoek 11.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proef die
bedoeld is om de werkzaamheid en veiligheid van SAGE-547, dat toegediend wordt
als een continue intraveneuze infusie aan proefpersonen die zich in een SRSE
bevinden, te beoordelen.

Patiënten zullen een van de drie wegen volgen die toegang geven tot de studie.

1)De eerste weg is voor proefpersonen die opgenomen worden op de intensive care
op de studielocatie in een toestand van status epilepticus, bij wie eerste- en
tweedelijnstherapieën niet aangeslagen zijn, met het oog op het opstarten van
een burst of aanval-suppression patroon met een derdelijnsgeneesmiddel.

2) De tweede weg die toegang geeft tot de studie is voor proefpersonen die
ofwel overgeplaatst zijn vanuit een ander ziekenhuis of binnen de instelling
waar de onderzoekslocatie gevestigd is en die reeds een continue intraveneuze
infusie krijgen van een derdelijnsgeneesmiddel met een burst of
aanval-suppression patroon op het EEG. Het is mogelijk dat deze proefpersonen
reeds een of meerdere voorafgaande niet-succesvolle ontwenningen (afbouw)
achter de rug hebben en meer dan één derdelijnsgeneesmiddel toegediend krijgen.

3) De derde weg die toegang geeft tot de studie is voor proefpersonen die ofwel
overgeplaatst zijn vanuit een ander ziekenhuis dan wel binnen de instelling
waar de onderzoekslocatie gevestigd is en die op de intensive care van de
onderzoekslocatie aankomen zonder een burst of aanval-suppression patroon op
het EEG of die niet een continue infusie van ten minste één
derdelijnsgeneesmiddel krijgen. Het is mogelijk dat deze proefpersonen
voorafgaand daaraan een of meerdere niet succesvolle ontwenningen (afbouw)
achter de rug hebben.

Zodra proefpersonen geacht worden niet te voldoen aan de KA, moeten ze
gerandomiseerd worden naar SAGE-547 of placebo in een 1:1-verhouding en dient
gestart te worden met de infusie van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel
binnen acht uur nadat de onderzoeker tot het besluit gekomen is dat ze niet
geslaagd zijn voor de KA.

Het gerandomiseerde deel van de studie zal geblindeerd zijn, waarbij de twee
behandelingen (SAGE-547 en placebo) niet te onderscheiden zullen zijn zodat de
proefpersonen, familie, verplegend en medisch personeel, apothekers en
monitoren niet kunnen vaststellen welke proefpersoon aan welke behandeling
toegewezen werd.

Er zal bij alle proefpersonen in de studie geprobeerd worden de
derdelijnsgeneesmiddelen geleidelijk af te bouwen, beginnend op uur (U) 49 van
de geblindeerde behandelingsinfusie, met als doel de afbouw te voltooien op uur
(U) 120 van de behandelingsinfusie van de studie.

De proefpersonen die falen op het primaire eindpunt, en van wie de
herinstelling van een regime met derdelijnsgeneesmiddelen nodig is nog vóór het
einde van de infusie van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel of binnen 24
uur na de voltooiing van deze infusie, zullen in aanmerking komen voor het
ontvangen van een open-label infusie van SAGE-547in een dosis die hoger zal
zijn dan die welke toegediend werd in het geblindeerde deel van de studie.

Zodra proefpersonen geacht worden niet te voldoen aan de KA, moeten ze gerandomiseerd worden en dient gestart te worden met de infusie van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel binnen zes uur nadat de onderzoeker tot het besluit gekomen is dat ze niet geslaagd zijn voor de KA. De proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar SAGE-547 of placebo in een 1:1-verhouding. Hierbij zullen 70 proefpersonen willekeurig worden toegewezen aan SAGE-547 en 70 proefpersonen aan de placebo. Er zal bij alle proefpersonen in de studie geprobeerd worden de derdelijnsgeneesmiddelen geleidelijk af te bouwen, beginnend op uur (U) 49 van de geblindeerde behandelingsinfusie, met als doel de afbouw te voltooien op uur (U) 120 van de behandelingsinfusie van de studie. De geblindeerde studie infusie behandeling duurt 6 dagen (144 uur). De proefpersonen die falen op het primaire eindpunt, en van wie de herinstelling van een regime met derdelijnsgeneesmiddelen nodig is nog vóór het einde van de infusie van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel of binnen 24 uur na de voltooiing van deze infusie, zullen in aanmerking komen voor het ontvangen van een open-label infusie van SAGE-547in een dosis die hoger zal zijn dan die welke toegediend werd in het geblindeerde deel van de studie. Hetzelfde afbouwproces en dezelfde infusiebehandeling van 6 dagen (144 uur) worden toegepast

Deelname aan dit onderzoek kan al dan niet een direct voordeel voor de patiënt
inhouden. De mogelijke voordelen van SAGE-547 kunnen zijn een bepaalde mate van
insultcontrole en het vermogen de patiënt te helpen stoppen met de
anti-epileptica waarvan hij/zij buiten bewustzijn raakt. Er zijn echter geen
garanties dat de patiënt enig voordeel zal ervaren.
De informatie die met dit onderzoek wordt verkregen kan de medische kennis
vergroten en van nut zijn voor patiënten in de toekomst.

Deelname aan dit onderzoek kan enkele bekende risico's en ongemakken inhouden.
Ook kan er sprake zijn van risico's die op dit moment nog onbekend zijn.
Belangrijke nieuwe bevindingen van dit of een ander onderzoek die mogelijk van
invloed kunnen zijn op uw besluit de deelname van de patiënt aan dit onderzoek
voort te zetten, zullen met de patient/ de wettige vertegenwoordiger worden
besproken.

Een klein aantal gezonde patiënten heeft allopregnanolone (het zelfde werkzame
bestanddeel als SAGE-547) toegediend gekregen en de meest frequent voorkomende
bijwerkingen tijdens deze onderzoeken waren:
*slaperigheid of vermoeidheid
*een dronken gevoel
*oplieger (rood gezicht of hals)
*lichte hoofdpijn

Enkele van de minder frequent voorkomende bijwerkingen:
*verminderde oogbewegingen
*verslechterd geheugen

SAGE-547 is onderzocht in één onderzoek met SRSE-patiënten. Van de 20 patiënten
die werden behandeld, werden voor drie (3) patiënten bijwerkingen gemeld
waarvan de onderzoeksarts dacht dat deze het gevolg konden zijn van SAGE-547:
*Eén (1) patiënt had last van spierzwakte
*Eén (1) patiënt had last van een verhoogde concentratie bloedplaatjes (de
bloedcellen die zorgen voor stolling) in het bloed
*Eén (1) patiënt had voor enkele leveronderzoeken laboratoriumuitslagen die
hoger waren dan normaal

Er bestaat altijd een kans dat er een onverwachte of ernstige bijwerking
optreedt. Ook kan er een ernstige allergische reactie optreden die
levensbedreigend of fataal kan zijn.

De standaard anti-epileptica medicatie, en ook het onderzoeksgeneesmiddel wordt
intraveneus toegediend door een catheter, dit kan ongemak of pijn veroorzaken.
Er bestaat een risico op infectie, bloeding en/of bloeduitstorting op de
inbrengplaats.

Bloedmonsters worden ook afgenomen via catheter; circa81 ml bloed of 150 ml in
geval als herbehandeling nodig is. De patiënt kan ongemak of pijn ervaren
tijdens de bloedafname en kan zich slap voelen of flauwvallen als zij op dat
moment bij bewustzijn zijn. Er bestaat een risico op infectie, bloeding, pijn,
bloedstolsels, gevoeligheid of bloeduitstorting op de prikplaats. De patiënt
kan een klein litteken op de prikplaats krijgen als er meerdere bloedmonsters
zijn afgenomen.


Als onderdeel van de standaard zorg wordt er een urinekatheter (een slangetje
dat in het lichaam wordt geplaatst) aangebracht gedurende de periode dat de
patiënt buiten bewustzijn. Het plaatsen van een katheter kan een infectierisico
inhouden.