Een gerandomiseerd, dubbelblind, regime gecontroleerd, multicenter fase II-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van twee verschillende vismodegib-regimes bij patiënten met multipele basaalcelcarcinomen

Basaal cel carcinoom (BCC) is de meest voorkomende kanker bij de mens. Op basis
van snel stijgende tumor incidentie wordt geschat dat bijna 1 op de 3 blanke
mensen geboren in de Verenigde Staten na 1994 een BCC zal ontwikkelen tijdens
hun leven (de BCC incidentie varieert wereldwijd).

De overgrote meerderheid van de gevallen van BCC zijn sporadisch. Er is echter
een zeldzame autosomaal dominante erfelijke aandoening geïdentificeerd als het
Gorlin syndroom (ook wel bekend als basale cel naevus syndroom [BCNS] of nevoid
basaalcelcarcinoom syndroom), waarbij individuen vele BCC's (tientallen tot
duizenden) ontwikkelen op een relatief jonge leeftijd.

BCC*s worden meestal behandeld door lokale excisie, wat in veel gevallen
gepaard gaat met littekens en mogelijke vervormingen. Tot voor kort was er geen
betrouwbare medische (niet-chirurgische) therapie voor BCC, met name voor
geavanceerde vormen van de ziekte.

Het mutante gen in het Gorlin syndroom is in kaart gebracht en werd toegewezen
aan het (PTCH1) gen. PTCH1 is een lid van de Hedgehog (Hh) signaleringsroute,
een kritische regulator van de cellulaire groei en differentiatie tijdens de
embryonale ontwikkeling. Latere studies hebben aangetoond dat ongeveer 90% van
de sporadische BCC ook de novo mutaties hebben in PTCH1, terwijl de resterende
10% activerende mutaties heeft in SMO dat remming voorkomt door het normale
PTCH1 eiwit. Er is dus een gemeenschappelijke genetische basis voor de
sporadische en syndroom-geassocieerde vormen van BCC, wat suggereert dat beide
ontvankelijk zijn voor behandeling met remmers van de Hh route.

Vismodegib is een kleine moleculaire inhibitor van SMO voor de behandeling van
tumoren waarbij de Hh-signaleringsroute lijkt bij te dragen aan de ontwikkeling
en het onderhoud van tumorgenese.

Vismodegib heeft bewezen effectief te zijn in zowel niet-klinische
tumor-modellen als in eerdere fase II-studies

Zie voor uitgebreide informatie betreffende de achtergrond van dit onderzoek
protocol pagina*s 23 t/m 27.

Het primaire doel van deze fase II studie is het vergelijken van 2
doseringsschema's vismodegib bij 2 populaties patienten met meerdere BCC's
(patienten die wel het Gorlin syndroom hebben en patienten die niet het Gorlin
syndroom hebben), waarbij primair gekeken wordt naar de relatieve reductie (%)
van het aantal klinisch evidente BCC's na 72 weken behandeling in de 2
behandelschema's ten opzichte van baseline.

Proefpersonen worden gerandomiseerd naar arm A of arm B (1:1) en krijgen een
eenmaal daagse orale toediening van 150 mg vismodegib of placebo voor een
bepaald aantal weken, gevolgd door weer een periode van een aantal weken maar
dan omgedraaid (dus steeds een aantal weken afwisselend vismodegib - placebo),
volgens het toedienings-schema van arm A of arm B afhankelijk van de uitkomst
van de randomisatie.

De studie zal starten met een screening periode (dag -28-tot -1) gevolgd door
de behandelingsfase van 18 cycli (28 dagen per cycli) in arm A of arm B (72
weken). Er vindt een afsluitende visite (*End of treatment* visite) plaats
nadat de laatste dosis vismodegib is genomen (behandel fase is dan gestopt) ,
gevolgd door 2 visites post- treatment in week 85 en 87 met als afsluiting de
'End of Study' visite op week 125.

Arm A: patiënten in arm A krijgen gedurende 12 weken 150 mg vismodegib als
orale toediening 1 keer per dag met daarna 8 weken een placebo (orale
toediening 1 keer per dag). Dit schema wordt daarna nogmaals twee keer
herhaald met afsluitend een periode van 12 weken vismodegib. Samengevat (arm
A): 12 weken vismodegib, 8 weken placebo, 12 weken vismodegib, 8 weken
placebo, 12 weken vismodegib, 8 weken placebo en uiteindelijk 12 weken
vismodegib (totaal 72 weken behandeling).

Arm B: patiënten in arm B krijgen gedurende 24 weken een inductie van150 mg
vismodegib als orale toediening 1 keer per dag. Dit wordt gevolgd door 8 weken
placebo en 8 weken vismodegib (om en om) in totaal 3 keer. Samengevat (arm B):
24 weken vismodegib, 8 weken placebo, 8 weken vismodegib, 8 weken placebo, 8
weken vismodegib, 8 weken placebo en uiteindelijk nog 8 weken vismodegib.

Patiënten zullen studiemedicatie krijgen tot aan progressieve van de ziekte
(zoals bepaald door de onderzoeker) of wanneer gestopt dient te worden om
andere redenen. Als een proefpersoon zwanger wordt moet studie medicatie
gestopt worden. Verder kan de arts besluiten het onderzoek of behandelfase stop
te zetten om bepaalde redenen, kan de proefpersoon zelf besluiten niet langer
deel te nemen en ook de sponsor van het onderzoek (Roche) kan het onderzoek
stopzetten, zie protocol paragraaf 4.6.

Proefpersonen in beide behandelarmen ontvangen dagelijks 1 capsule vismodegib (oraal) van 150 mg. Dit wordt afgewisseld met periodes placebo. Zie kopje "Onderzoeksopzet" hierboven voor additionele informatie.

Aan elk wetenschappelijk onderzoek zijn risico's, bijwerkingen en ongemakken
verbonden. De volgende bijwerkingen (waarvan sommige ernstig kunnen zijn)
werden waargenomen bij patiënten of gezonde vrijwilligers in klinische
onderzoeken en werden aangemerkt als verband houdend met vismodegib:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 10% of meer van de
patiënten) omvatten de volgende aandoeningen:
spierspasmen (krampen); uitval van haar op de schedel, van lichaamshaar, van
wimpers en van haar in het gezicht; smaakveranderingen of smaakverlies;
gewichtsverlies; vermoeidheid; misselijkheid; overgeven; verstopping; verlies
van eetlust; diarree; en gewrichtspijn. Bij sommige vrouwen die zwanger konden
worden en vismodegib kregen, stopte de maandelijkse menstruatie.

Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1% tot 10% van de patiënten)
omvatten de volgende aandoeningen:
spier- en skeletpijn; uitdroging; buikpijn; en ernstige vermoeidheid.

Soms voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten)
omvatten ernstige misselijkheid, ernstige diarree, en ernstig of
levensbedreigend gewichtsverlies.

Bij onderzoeken met vismodegib is melding gemaakt van bloedstolsels in de
longen (longembolie), maar de significantie of het verband met vismodegib
hiervan is niet duidelijk, en deze bijwerkingen kunnen zich met hogere
frequentie voordoen bij kankerpatiënten.

Bij vrouwen die zwanger kunnen worden kan vismodegib al dan niet leiden tot
verminderde vruchtbaarheid (het vermogen om zwanger te worden en kinderen te
krijgen) nadat de behandeling met vismodegib is gestopt. Daarnaast zijn er ook
risico*s in verband met de voortplanting omdat de Hedgehog-route belangrijk is
voor de ontwikkeling van de foetus, is het waarschijnlijk dat vismodegib
ernstige aangeboren afwijkingen zal veroorzaken.
Vismodegib zou de vrouwelijke vruchtbaarheid kunnen verminderen. Bij
onderzoeken zijn onder vrouwen die een kind kunnen krijgen amenorroe
(afwezigheid van menstruatie) en onregelmatige menstruatie waargenomen. Het is
onbekend of vismodegib terechtkomt in de moedermelk van vrouwen die met
vismodegib worden behandeld, daarom mogen vrouwen geen borstvoeding geven
tijdens het onderzoek.

Er bestaat een kleine kans dat zich een allergische reactie op vismodegib
voordoet (van licht zoals huiduitslag of galbulten tot ernstig zoals
ademhalingsproblemen of shock).

Risico*s van bloedafname kunnen omvatten tijdelijk ongemak van de naald in de
arm, blauwe plekken, zwelling op de insteekplaats, en in zeldzame gevallen
infectie.

Proefpersonen mogen geen bloed of bloedproducten doneren terwijl de
onderzoeksbehandeling wordt gebruikt en gedurende ten minste 24 maanden na de
laatste dosis vismodegib.

Vismodegib-capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en mogen niet
worden geopend. In de patienteninformatie worden eerste hulp instructies
beschreven in het geval van onbedoelde capsulebreuk en blootstelling aan de
inhoud.

Zoals geldt voor elk geneesmiddel kunnen er ook onbekende en potentieel
ernstige of levensbedreigende bijwerkingen optreden met vismodegib.