Een onderzoek naar de kracht van de ademhalingsspieren, inclusief inspanningsonafhankelijke metingen, bij proefpersonen met laat optredende ziekte van Pompe

Progressief ademhalingsfalen is de meest voorkomende doodsoorzaak bij laat
optredende ziekte van Pompe. Het fase 1/2-onderzoek (POM-001) naar behandeling
met BMN 701 (om de week 20 mg/kg) resulteerde in een aanzienlijke verbetering
van de maximale inspiratoire druk (MIP) en de maximale expiratoire druk (MEP)
alsmede in een verbetering van andere metingen van de ademhalingsfunctie en in
de afstand op de 6 minuten-wandeltest (6MWT). Als gevolg hiervan werd een fase
3-onderzoek (701-301) uitgevoerd om te bepalen of BMN 701 metingen van de
kracht van de ademhalingsspieren kan verbeteren bij patiënten met laat
optredende ziekte van Pompe die eerder zijn behandeld met commercieel
recombinant humaan GAA (rhGAA). Het primaire eindpunt van het fase 3-onderzoek
is MIP; één van de secundaire eindpunten is MEP; één van de verkennende
eindpunten is de nasale inspiratoire druk bij snuiven (sniff nasal inspiratory
pressure, SNIP).
Aangezien MIP, MEP en SNIP, net als andere metingen van respiratoire kracht of
functie, afhangen van de mate waarin de patiënt zijn/haar best doet, is het
mogelijk dat deze waarden stijgen door andere factoren dan verbetering van de
contractiliteit van de ademhalingsspieren. Bij dergelijke factoren kan het gaan
om vaardigheid, motivatie, medewerking of oefening van de proefpersoon. Daarom
zal, ter onderbouwing van de verbetering van de inspanningsafhankelijke
testuitslagen na behandeling met BMN 701 in onderzoek 701-301, bij dit
onderzoek (701-201) gebruik worden gemaakt van de niet-volitionele techniek van
magnetische zenuwstimulatie om de diafragmatische spierkracht te meten en te
vergelijken met volitionele technieken om de kracht van de ademhalingsspieren
te meten.
Bij magnetische zenuwstimulatie wordt gebruikgemaakt van een snel veranderend
magnetisch veld dat afkomstig is uit een op de huid geplaatste spoel die
bilaterale frenische of thoracale motorische zenuwaxonen gelijktijdig
depolariseert, waardoor een korte maximale diafragmatische contractie ontstaat
die wordt aangeduid met de term *twitch*. De twitch-omvang wordt gemeten als
een transdiafragmatische druk (TDP). Het meten van de diafragmatische
twitch-druk (TwPdi) en de gastrische twitch-druk (TwPga) via oesofageale (Poes)
en gastrische (Pga) drukballonnen zorgt voor een objectieve
(inspanningsonafhankelijke) meting van het behandelingseffect.
Om accurate beoordeling van de (met het longvolume variërende) kracht van de
ademhalingsspieren te verzekeren, zal bij dit onderzoek het longvolume worden
beoordeeld via lichaamsplethysmografie. Omdat zwakte van de ademhalingspieren
de gasuitwisseling kan belemmeren, zal bij dit onderzoek de
koolmonoxide-overdrachtsfactor (TLCO) worden gemeten om het vermogen van de
long te bepalen om een indicatorgas, koolmonoxide, van de alveolus naar de
bloedbaan over te dragen. Om het behandelingseffect van BMN 701 uitgebreider te
evalueren en om bevindingen met MIP-, MEP- en SNIP-metingen in onderzoek
701-301 te correleren, zullen de respiratoire metingen ook bestaan uit MIP,
MEP, SNIP, oesofageale druk bij snuiven (Poes), diafragmatische druk bij
snuiven (Pdi) en gastrische druk bij hoesten (Pga). Om het gemak van
longinflatie te beoordelen, zal bij dit onderzoek de dynamische longcompliantie
worden gemeten, het vermogen van alveoli en longweefsel om tijdens inspiratie
te expanderen. Frenische en thoracale zenuwstimulatie zullen de
inspanningsonafhankelijke sterkte van de ademhalingsspieren opleveren door de
diafragmatische TwPdi en TwPga te meten via respectievelijk oesofageale en
gastrische drukballonnen.
Om de inschrijving voor een betekenisvolle vergelijking van volitionele en
niet-volitionele tests m.b.t. de kracht van de ademhalingsspieren bij patiënten
met laat optredende ziekte van Pompe te optimaliseren (primaire doelstelling),
kan de onderzoekspopulatie bestaan uit proefpersonen die zijn ingeschreven voor
onderzoek 701-301 (die zijn overgestapt van commercieel rhGAA op BMN 701),
proefpersonen die zijn ingeschreven voor onderzoek POM-002 (die BMN 701
krijgen), onderzoek 701-901 (die onbehandeld zijn
of commercieel rhGAA krijgen) en/of patiënten met laat optredende ziekte van
Pompe die niet voor een ander onderzoek zijn ingeschreven (die onbehandeld zijn
of commercieel rhGAA krijgen). De veranderingen in deze testuitslagen na 24
weken (secundaire doelstelling) bij proefpersonen die geen BMN 701 krijgen
(ongeacht of zij commercieel rhGAA krijgen of niet) zullen het natuurlijke
verloop van de ziekte weerspiegelen voor wat betreft volitionele en
niet-volitionele metingen.
Onderzoek POM-002 (N=22), 701-901 (N=100) en 701-301 (N=50) zijn onderzoeken
bij patiënten met laat optredende ziekte van Pompe. Onderzoek POM-002 is een
vervolg op POM-001 om de veiligheid van BMN 701 op langere termijn en de
voorlopige werkzaamheid van BMN 701 te evalueren. Onderzoek 701-901 is een
prospectief, niet-interventioneel, observationeel onderzoek bij al dan niet met
commercieel rhGAA behandelde volwassenen. Onderzoek 701-301 is een fase
3-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van BMN 701 bij patiënten die
zijn overgestapt van commercieel rhGAA op BMN 701.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is om de waarden m.b.t. de kracht
van de ademhalingsspieren die met behulp van volitionele technieken zijn
verkregen te vergelijken met waarden die met behulp van niet-volitionele
technieken zijn verkregen. De secundaire doelstelling is om de verandering voor
deze twee waardensets na 24 weken te vergelijken bij proefpersonen die wel of
niet behandeld zijn met BMN 701.

Na geïnformeerde toestemming zullen ongeveer 5 tot 15 proefpersonen aan dit
eenarmige respiratoire onderzoek beginnen op locaties die zijn gespecialiseerd
in respiratoire beoordeling. Bij het onderzoek zal de kracht van de
ademhalinsspieren bij aanvang en opnieuw na 24 weken worden gemeten bij
proefpersonen die wel of niet behandeld zijn met BMN 701 via
inspanningsafhankelijke en inspanningsonafhankelijke technieken. Frenische en
thoracale zenuwstimulatie zullen de inspanningsonafhankelijke
(niet-volitionele) kracht van de ademhalingsspieren opleveren door het meten
van diafragmatische TwPdi en TwPga via oesofageale (om Poes te verkrijgen) en
gastrische (om Pga te verkrijgen) drukballonnen.
Bij dit onderzoek vinden twee bezoeken en opvolging plaats:
* Eerste bezoek vindt plaats nadat aan de criteria voor onderzoeksdeelname is
voldaan. Voor proefpersonen die zijn ingeschreven voor onderzoek 701-301 vindt
het eerste bezoek plaats nadat aan alle toelatingscriteria voor onderzoek
701-301 is voldaan en vóór de infusie in week 4.
* Laatste bezoek vindt 24 ±3 weken na het eerste bezoek plaats.
* Opvolging via telefoon (alleen proceduregerelateerde ongewenste voorvallen
[AE*s]) vindt 4 weken (±5 dagen)
na het laatste bezoek plaats.
De pulmonale metingen bij elk onderzoeksbezoek zullen bestaan uit longvolume
via lichaamsplethysmografie (tenzij uitgesloten door mobiliteitsproblemen),
overdracht van koolmonoxidegas, volitionele metingen van de kracht van de
ademhalingsspieren (MIP, MEP, SNIP, Poes bij snuiven, Pdi bij snuiven en Pga
bij hoesten), niet-volitionele metingen van de kracht van de ademhalingsspieren
(TwPdi en TwPga) en dynamische longcompliantie.
PROEFPERSONEN UIT 701-301:
Eerste bezoek vindt vóór de infusie in week 4 van 701-301 plaats
Laatste bezoek vindt 24 ±3 weken na het eerste bezoek plaats

ALLE ANDERE PROEFPERSONEN:
Het eerste bezoek vindt plaats nadat aan alle toelatingscriteria is voldaan
(ongeacht therapieduur)
Het laatste bezoek vindt 24 ±3 weken na het eerste bezoek plaats

Omdat proefpersonen voor één van de drie andere onderzoeken of voor geen ander
onderzoek kunnen zijn ingeschreven, kan de duur van de screeningsperiode en van
voorafgaande of lopende rhGAA-therapie variëren.
De telefonische opvolging vindt 4 weken (± 5 dagen) na het laatste bezoek
plaats

geen onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend bij dit onderzoek en geen enkele
onderzoeksprocedure is experimenteel. Hoewel sommige van deze tests zeer
gespecialiseerd zijn, worden ze allemaal uitgevoerd bij de klinische
beoordeling van sommige patiënten met afwijkend functionerende
ademhalingsspieren als gevolg van een neuromusculaire ziekte (zoals de ziekte
van Pompe).
Het risico bestaat dat u zich slecht voelt door een onderzoeksprocedure. Een
aantal van deze risico's zijn hieronder vermeld, maar artsen en
onderzoekssponsoren kunnen niet op de hoogte zijn van alle risico's die zich
kunnen voordoen. Deze variëren van persoon tot persoon. Iedereen die aan het
onderzoek deelneemt wordt nauwlettend gecontroleerd.
Bloeddruk: Met een rubber manchet wordt één arm samengeknepen. Hierdoor kunt u
een vreemd gevoel krijgen, alsof uw hand 'slaapt'.
Neusslangetjes: Het naar binnen slikken van de slangetjes kan wat ongemak
veroorzaken. Om eventueel ongemak te verminderen wordt in de neus en achter in
de keel een plaatselijk verdovingsmiddel (spray) gebruikt. Hoewel dit
onwaarschijnlijk is, kunnen keelpijn, neusbloedingen of lichte neus-bijholte
ontsteking ontstaan.
Ademhalingstests: Omdat u door in het mondstuk te blazen duizelig kunt worden
of een licht gevoel in het hoofd kunt krijgen, worden deze tests gedaan terwijl
u in een stoel zit. Het inademen van kooldioxide zal tijdelijk uw
ademhalingsfrequentie verhogen, wat enigszins beangstigend kan zijn, maar dit
duurt niet lang. Wanneer de zenuwen worden gestimuleerd, kunt u een raar gevoel
krijgen (alsof u flink moet hikken) en kunt u een sterke trekking in uw arm- en
beenspieren voelen. Dit is echter niet gevaarlijk.