Primaire doelstelling:Beoordeling van de werkzaamheid van BMN053 op aanbevolen dosis regime na 48 weken behandeling bij ambulante patiënten met duchennespierdystrofie.Secundaire doelstellingen:Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Spieraandoeningen
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van baseline 6MWD na een behandelfase van 48 weken met
de geselecteerde dosis voor primaire evaluatie.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid (bij alle beschikbare onderzoeksbezoeken):
• Spierfunctie (North Star Ambulatory Assessment [functionele schaal voor
ambulante jongens met de ziekte van Duchenne], getimede tests, 6MWD)
• Spierkracht (in de hand gehouden myometer)
• Longfunctie (spirometrie)
• Functioneren van de bovenste ledematen (PUL, performance of upper limb)
• Vragenlijst over functionele resultaten met de ziekte van Duchenne (DMD-FOS)
• Verkennende werkzaamheidseindpunten:
• Accelerometrie
• MyoTools (kracht van de greep, sleutel klemmen, Moviplate)
Veiligheidsparameters:
• Ongewenste voorvallen
• Lokale verdraagbaarheid
• Laboratoriumonderzoeken, waaronder:
• Standaard biochemisch en hematologisch onderzoek
• Urineanalyse (standaardparameters plus α1-microglobuline, microscopie) en 24
uurs urine (bijkomend ook eiwitelektroforese, cystatine in urine en KIM 1)
• Stollingsparameters (aPTT, PTT [INR], fibrinogeen)
• Gesplitste C3 en complementfragmenten (C3a, SC5b-9, Bb)
• Pro inflammatoire markers (cytokinen IL-6, TNF-α en chemokine MCP 1)
• Antilichamen tegen dystrofine
• Ecg-parameters
• Vitale functies (temperatuur, bloeddruk, hartslag, ademhalingssnelheid)
• Echocardiografie
• Lichamelijk onderzoek
• DEXA (botdichtheidmeting)
• Standaardechografie van de nieren
Farmacokinetische parameters:
• t * (indien betrouwbaar)
• AUC: 0-24 uur, 0-72 uur, 0-7 dagen, 0- (wanneer van toepassing)
• Cmax, Cdalwaarde, 7 dagen
• tmax
• Vd (voor IV) of Vd/F (voor SC)
• CL (voor IV) of CL/F (voor SC)
• BMN053-concentratie in urine
• BMN053-concentratie in spierweefsel
Farmacodynamische parameters:
• Aanwezigheid van (BMD-achtige [spierdystrofie van Becker]) expressie van
dystrofine na behandeling (in spierbiopt)
• Histologische en immunologische kleuring op doorsneden van spierweefsel
• Productie van exon-skip 53 mRNA (in spierbiopt)
• Verkennende eindpunten voor farmacodynamiek:
• Nucleaire magnetische resonantiebeeldvorming en spectroscopie (MRI en MRS)
• Verkennende biomarkers (bijv. MMP 9, miR 1, miR 133)
Achtergrond van het onderzoek
Duchenne-spierdystrotie (DMD) is een X-chromosoomgebonden, recessieve
spieraandoening die voorkomt bij 1/3500 pasgeboren jongens. De patiënten lijden
aan ernstige, progressieve zwakte en afbraak van de spieren, die vroege
morbiditeit en mortaliteit tot gevolg hebben. DMD wordt veroorzaakt door
veranderingen in de genetische codering voor het eiwit dystrofine, waardoor
weinig of geen dystrofine geproduceerd wordt. Dystrofine is essentieel voor de
integriteit en de werking van de spiervezels. De spierdystrofie van Becker
(BMD) wordt ook veroorzaakt door mutaties in het DMD-gen, maar bij BMD blijft
het open reading frame intact en worden semifunctionele dystrofine-eiwitten
geproduceerd. Het gevolg is een duidelijk minder ernstig fenotype en een
langere levensverwachting.
De eerste signalen van spierzwakte treden in de meeste gevallen op voor de
leeftijd van 4 jaar en schrijden geleidelijk voort naar de skeletspieren in de
armen, benen en de romp. In de loop van de tijd worden ook de hartspier en de
ademhalingsspieren aangedaan. Zelfs met recente klinische interventies, zoals
glucocorticosteroidentherapie en ademhalingsondersteuning, raken DMD-patienten
meestal in hun tienerjaren rolstoelgebonden en overlijden ze op een leeftijd
van 20-30 jaar/begin dertig. Hoewel glucocorticosteroiden en
ademhalingsondersteuning het natuurlijk verloop van DMD hebben veranderd, is er
nog steeds geen effectieve behandeling mogelijk van de primaire oorzaak van de
ziekte. Een veelbelovende therapeutische benadering is behandeling met
antisense oligonucleotiden, die specifieke exon-skipping induceren tijdens de
pre-mRNA-splicing, met als doel het reading frame te corrigeren, waardoor een
Becker-achtig transcript geproduceerd wordt. Hoewel de functionaliteit van het
geproduceerde eiwit kan varieren, kan deze behandeling de progressie van de
ziekte mogelijk vertragen of zelfs stoppen en de resterende spierfunctie
verbeteren.
Exon-skipping betekent een mutatiespecifieke, en dus gepersonaliseerde,
therapeutische benadering voor DMD patienten. Omdat de mutaties vooral
voorkomen op de exonen 45 tot 55, kan skipping van een bepaald exon
therapeutisch zijn voor vele patiënten met verschillende mutaties. De skipping
van exon 53 is bedoeld voor een subset van patiënten (-8%). In niet-klinisch
onderzoek met BMN053 werden het nuttig effect van skipping, de veiligheid, het
gunstige farmacokinetische profiel en de proof-of-concept voor therapeutische
exon 53 skipping aangetoond; er werd een nieuw dystrofine geproduceerd in
gekweekte spiercellen van een DMD-patiënt met een relevante mutatie.
Het doel van het therapeutisch beleid van BioMarin is om door middel van
RNA-modulatie (exon-skipping) de ernstigere vorm van de ziekte (DMD) te
veranderen in een lichtere vorm (BMD), waarvan de prognose veel beter is. Het
klinisch fenotype van BMD is variabel en hangt af van de concentraties
geproduceerd dystrofine en/of de functionaliteit van het verkorte eiwit. Er
zijn gevallen beschreven die zeer ernstig zijn en op DMD lijken, en andere
gevallen die zeer licht (alleen spierkrampen) of zelfs asymptomatisch verlopen.
Er zijn zelfs patiënten met een zeer lichte vorm van BMD beschreven, die wel
67% van het centrale domein missen. Dit wijst erop dat er, ondanks grote
deleties, een gedeeltelijk functioneel dystrofine gevormd kan worden.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Beoordeling van de werkzaamheid van BMN053 op aanbevolen dosis regime na 48
weken behandeling bij ambulante patiënten met duchennespierdystrofie.
Secundaire doelstellingen:
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van BMN053 na een enkele
intraveneuze (IV) en subcutane (SC) dosis bij proefpersonen met
duchenne-spierdystrofie.
Vaststelling van de farmacokinetiek van BMN053 bij verschillende dosisregimes
bij patiënten met duchenne-spierdystrofie.
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid bij verschillende dosis
regimes bij patiënten met duchenne-spierdystrofie.
Beoordeling van de farmacodynamiek van BMN053 bij verschillende dosisregimes
bij patiënten met duchenne-spierdystrofie.
Beoordeling van de trend in werkzaamheid en veiligheid van BMN 053 bij
patiënten met duchenne-spierdystrofie, die geen deel uitmaken van de groep voor
de primaire doelstelling na 48 weken behandeling of dosis en/of dosis
verlenging.
Onderzoeksopzet
Een open-label fase I/II-onderzoek. Het onderzoek bestaat uit vier fasen: een
dosis-escalatiefase, een regime selectie fase, een behandelfase en een dosis
extensie fase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De studiemedicatie, BMN 053, zal wekelijks per intravenous (IV) worden toegediend aan patiënten in het regime-selectie gedeelte van de studie De voorgestelde aanvangsdoses in de regime selectie groepen zijn als volgt: Groep 1: 6 mg/kg/week sc voor 48 weken. Dit gedeelte is afgerond Groep 2: 3 mg/kg via IV infuus voor 48 weken. Groep 3: Potentieel varierend van 4-6 mg/kg/week IV infuus Behandel fase: BMN 053 will be given to 30 treatment naïve subjects at the recommended regimen for 48 weeks based upon data from the dose escalation and regimen selection phases of the study. Dose extension phase: Subjects who have completed the dose escalation and regimen selection phases of the study, and subjects who have completed the treatment phase will continue BMN 053 treatment in this extension phase. De verwachte duur van het onderzoek is totaal: Dosis-escalatiefase: +/- 8 weeks - al afgerond Regime-Selectiefase: 48 weken Behandelfase: 48 weken Dosis extensiefase:48 weken Follow-upperiode: 24 weken
Inschatting van belasting en risico
DMD is een dodelijke ziekte waarvoor op dit moment nog geen effectieve
behandeling mogelijk is. Met het oog op het waargenomen toxiciteitsprofiel in
niet-klinisch onderzoek en de ervaringen met stoffen met een vergelijkbare
chemische samenstelling in klinisch onderzoek, en ook het voorgestelde
veiligheidsbeleid in het onderzoek, wordt het aanvaardbaar geacht om de
klinische ontwikkeling van BMN053 in gang te zetten.
Dit is de eerste keer dat BMN053 wordt onderzocht bij mensen. De meest
voorkomende bijwerkingen die in onderzoek met vergelijkbare oligonucleotiden
werden gerapporteerd, waren: reacties op de injectieplaats, veranderingen in de
eiwitconcentraties in lever en nieren en afname van het aantal bloedplaatjes.
Verder werden ook pro-inflammatoire effecten waargenomen. Andere risico's zijn:
een kleine bloeding op de injectieplaats of op de plaats waar het bloed wordt
afgenomen, pijn of een doof gevoel op de plaats van de biopsie, ontsteking van
de biopsieplaats, littekenvorming op de plaats van de biopsie, mogelijke
tijdelijke krachtsvermindering van de betreffende spier, en een reactie op de
algemene anesthesie.
De patiënten krijgen de standaardmedicatie, met daarnaast elke week een
injectie met de studiemedicatie. Er zijn risico's verbonden aan deelname aan
dit onderzoek en de deelname verhoogt de patiëntbelasting, omdat de patiënten
elke week een injectie krijgen en regelmatig bloed moeten laten afnemen. Als
het onderzoeksmiddel echter bij deze patiënten een succes is, zal er een
verandering optreden in de ernst van hun ziekte, die naar verwachting zal
leiden tot een betere prognose.
Publiek
Digital Drive 105
Novato CA94949
US
Wetenschappelijk
Digital Drive 105
Novato CA94949
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ziekte van Duchenne als gevolg van een mutatie die kan worden gecorrigeerd door behandeling met BMN053, bevestigd door de nieuwste diagnostische DNA techniek waarbij alle exonen van het DMD-gen worden onderzocht met inbegrip van, maar niet beperkt tot MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), CGH (Comparative Genomic Hybridisation), SCAIP (Single Condition Amplification/Internal Primer) of HRMCA (High-Resolution Melting Curve Analysis).
2. Ambulante jongens die ten minste 5 jaar oud zijn op de dag dat de eerste dosis wordt toegediend en in staat zijn minstens 300 meter te lopen tijdens de looptest van 6 minuten (6MWD) bij de screeningsvisite en ook bij de baseline visite. Daarnaast mogen 2 van de 3 resultaten van de 6MWD-testen van voor de behandeling (assessed screening 1, 2 en baseline) niet verder dan ±30 meter uit elkaar liggen vóór de eerste toediening van BMN053. Patienten moeten ook in staat zijn om op te staan van de vloer binnen <= 7 seconden tijdens de eerste screeningsvisite en ook tijdens de baseline visite.
3.Voldoende kwaliteit voor biopsie (bevestigd met een MRI) van de laterale kop van de musculus gastrocnemius. Er mag alleen in uitzonderlijke gevallen en na overleg tussen de hoofdonderzoeker en de medisch toezichthouder van BioMarin een andere spier voor de biopsie worden overwogen (bij voorkeur in de brachii).
4. Levensverwachting van ten minste 3 jaar na inclusie in het onderzoek.
5. Stabiel gebruik van glucocorticosteroïden gedurende ten minste 3 maanden vóór de eerste toediening van BMN053. Proefpersonen moeten glucocorticosteroïden gedurende ten minste 6 maanden vóór de eerste toediening van BMN053 hebben gebruikt.
6. Bereidheid en vermogen om zich te houden aan het bezoekschema van het onderzoek en overige vereisten van het protocol.
7. Ondertekening van het toestemmingsformulier (door ouder(s)/voogd en/of de proefpersoon overeenkomstig de plaatselijke regelgeving).
8. In Frankrijk komt een proefpersoon enkel in aanmerking voor inclusie in dit onderzoek indien hij lid of de begunstigde is van een categorie van de sociale zekerheid.
9. Verwachte adequate ader toegang voor intraveneuze (IV) infusie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Huidige of eerdere leverziekte of -insufficiëntie.
2. Huidige of eerdere nierziekte of -insufficiëntie.
3. Screening aPTT boven de bovenlimiet van de normaalwaarden (ULN).
4. Aantal bloedplaatjes bij screening lager dan de onderlimiet van de normaalwaarden (LLN).
5. Acute ziekte in de 4 weken vóór toediening van de eerste dosis BMN053 die de beoordelingen van het onderzoek zou kunnen hinderen.
6. Ernstige geestelijke handicap en/of gedragsproblemen die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan dit onderzoek verhinderen.
7. Ernstige cardiomyopathie die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan dit onderzoek verhindert. Als een proefpersoon bij screening een linkerventrikelejectiefractie heeft van <45%, dient de onderzoeker de inclusie van deze proefpersoon te bespreken met de medisch toezichthouder.
8. Verwachte noodzaak van mechanische beademing overdag in het komende jaar.
9. Gebruik van antistollingsmiddelen, middelen tegen trombose of bloedplaatjesaggregatieremmers.
10. Gebruik van idebenone of overige vormen van co-enzym Q10 in de maand vóór het begin van de screening voor het onderzoek.
11. Gebruik van voedings- of kruidensupplementen, in de maand vóór toediening van de eerste dosis BMN053, die naar het oordeel van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op het functioneren van de spieren.
12. Gebruik van een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander onderzoek met een onderzoeksmiddel in de 6 maanden vóór het begin van de screening voor dit onderzoek.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-005042-35-NL |
| CCMO | NL43736.000.13 |