Het bepalen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van de combinatie behandeling van olaparib met radiotherapie in laryngeale en orofaryngeale SCC.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het aantal dosis-limiterende toxiciteiten.
Secundaire uitkomstmaten
1) Toxiciteit en veiligheids variabelen
-Acute toxiciteit: ernst, duur en relatie met de behandeling volgens CTCAE
versie 4.03 vanaf de start tot 3 maand na het eind van de behandeling
-Late toxicieit: ernst, duur en relatie met de behandeling van mogelijk,
waarschijnlijk en zeker gerelateerde adverse events volgens CTCAE versie 4.03
die ontstaan na 3 maand na het eind van de behandeling tot 2 jaar na het eind
van de behandeling
-Slikfunctie behoud na 1 jaar
-Sonde voeding afhankelijkheid na 1 jaar
2) PK variabelen van olaparib (steady state AUC, steady state C-max, steady
state C-min)
3) Pd variabelen (PARP remming in PBMCs)
4) Variabelen voor effectiviteit van de studie behadeling:
-Objectieve respons meting na 12 weken na het eind van de behandeling
-Loco-regionale controle gedefinieerd als de afwezigheid van (pathologisch
bewezen) rest tumor of terugkerend op de primaire lokatie en in de regionale
lymfeklieren
-Lokalisatie van de terugkeer in relatie tot het radiotherapieplan
-Progressie vrije overleving op 2 jaar na het eind van de behandeling
Achtergrond van het onderzoek
Geacceleerde radiotherapie is de voorkeursbehandeling voor laryngeale en
orofaryngeale plaveiselcel kanker (SCC). Maar bij 20 tot 30 procent van alle
deze patienten is er ziekte progressie, voornamelijk door gebrek aan
loco-regionale controle. Radiosenzitisers als cisplatin en cetuximab worden
toegevoegd aan de radiotherapie behandeling in een vergevorderd stadium van
hoofd-hals kanker. Deze radiosenzitisers verbeteren de loco-regionale controle
en overleving. Helaas zorgen deze radiosenzitisers ook voor een significante
toename van de toxiciteit. Toevoeging van een meer tumor-specifieke
radiosenzitiser zou de loco-regionale controle en overleving kunnen verbeteren
zonder significante toename van de toxiciteit.
Radiotherapie doodt kankercellen door het toebrengen van de DNA schade. Het
effect van radiotherapie wordt beperkt doordat de tumorcellen de DNA schade
kunnen herstellen. Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) is een belangrijk enzym in
base excision repair (BER) en single strand break DNA repair, beiden betrokken
in de reparatie van bestralingsgeinduceerde DNA schade. PARP remming en daarna
de remming van door PARP gefaciliteerd DNA herstel, vergroot het anti-tumor
effect van radiotherapie, zoals in pre-klinische studies is aangetoond. De
radiosensitizering door PARP remming is proliferatie afhankelijk en is
duidelijker aanwezig in homologe recombinatie (HR) deficiente cellen. Hiermee
biedt PARP remming de mogelijkheid om specifiek de tumor te sensitizering.
Genetische analyse suggereert dat HR deficientie veel voorkomend is in
hoofdhals SCC: ATM verlies wordt in 60% van de menselijke hoofdhals SCCC
biopten gevonden en FANC-F defecten worden in 15-21% van de menselijke
hoofdhals SCC biopten en cel-lijnen gevonden.
Het effect van radiotherapie is ook beperkt door tumor hypoxia doordat hypoxia
leidt tot verminderde gevoeligheid van cellen voor bestraling. Sommige
PARPremmers, waaronder olaparib, verhogen de tumor perfusie in xenograft tumor
modellen. Hierdoor vermindert de hypoxia en worden tumor cellen gevoeliger voor
radiotherapie. Hypoxia is veelvoorkomend in hoofdhals SCC, bovendien is een
hoge hypoxische fractie van de tumor geassocieerd met slechte uitkomst in
hoofdhals patienten.
Olaparib is een sterke PARP remmer die is ontwikkelt als een anti-kanker
medicijn voor HR deficiente tumoren en als een versterker voor chemo-en
radiotherapie. In mensen heeft olaparib een laag toxiciteits profiel als
monotherapie, met verhoogde beenmerg toxiciteit wanneer het wordt gecombineerd
met chemotherapie. We verwachten van de combinatie van olaparib en
radiotherapie bij Hoofd-hals patienten, dat de loco-regionale controle en
daardoor de overleving zal verbeteren. Deze behandelingscombinatie is echter
nog nooit bij mensen getest. Het doel van deze studie is om de veiligheid en
tolerantie van de combinatie behandeling te testen in laryngeale en
orofaryngeale SCC.
Doel van het onderzoek
Het bepalen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van de combinatie
behandeling van olaparib met radiotherapie in laryngeale en orofaryngeale SCC.
Onderzoeksopzet
Het is een open-label, dosis-escalerende, niet-gerandomiseerde, enkel centrum
fase I studie van eenmaal daags olaparib gecombineerd met conventionele
radiotherapie voor laryngeale en stadium orofaryngeale SCC. Alle patienten
krijgen hetzelfde bestralingsschema met dose escalerende olaparib. De olaparib
dosis wordt geescaleerd met behulp van een time-to-event
continuous-reassessment-model (TITE-CRM) ontwerp.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Radiotherapie (standaard behandeling): Radiotherapie wordt gegeven met een conventioneel fractioneringsschema van 35 fracties. Vijf fracties per week. De gehele bestralingsperiode bedraagt 7 weken. Volgens NKI-AVL procedures zal of een sequentiele boost of een simultaan geintergreerde boost (SIB) techniek worden gebruikt. Olaparib (experimentele therapie): de vooraf bepaalde dosis niveaus van olaparib zijn 25mg QD en 50mg QD. Olaparib wordt eenmaal daags ingenomen vanaf 1 week voor start van de bestraling(week -1). In dose level 1 (25mgQD) wordt olaparib in week -1 in de ochtend op een vast tijdstip ingenomen en gedurende de eerste vier weken van de radiotherapie (inclusief de weekeinden) in de avond voor de radiotherapie. In dose level 2 (25mgQD) wordt hetzelfde behandelingsschema aangehouden maar dan gedurende de gehele 7 weekse bestralingsperiode. Als olaparib in dose evel 3 (25mgQD) en dose level 4 (50mgQD) wordt ingenomen wordt dit in de week voor de bestraling (week -1) op een vast tijdstip in de ochtend ingenomen en tijdens de bestralingen 1,5-2 uur voor de bestraling, uitgezonderd de weekeinden
Inschatting van belasting en risico
Het mogelijke risico is een verhoging van de radiotherapie effecten, vooral
huidreacties, slijnvliesontstekingen en fibrose. Andere bijwerkingen zijn
onbekend en is het doel van deze studie. De patienten zullen de bijwerkingen
van de standaard bestraling ervaren en daarboven de mogelijke verhoogde
bijeffecten van de toevoeging van olaparib.
Gedurende 1 dag zal de patient worden opgenomen voor de farmacokinetiek.
Gedurende de gehele studiedeelname, over een periode van een jaar, zullen er 18
bloedafnames zijn waarvan 12 voor veiligheid en 10voor research doeleinden.
Gedurende de standaard biopsie zal er ook een biopsie voor research doeleinden
worden afgenomen.
Alle patienten die deelnemen aan deze studie zullen twee standaard MRIs
ondergaan, een voor de start van de behandeling en een gedurende de week
voorbehandeling met olaparib alleen. In de patienten met een orofarynx tumor
gebruiken we de eerste MRI voor de start van de behandeling; de tweede MRI en
beide MRIs bij larynx kanker zullen gebruikt worden voor alleen research
doeleinden. In de standaard MRI wordt 15ml contrast Dotarem (Gadoteric acid,
concentration 0.5M) iv toegediend. Er zijn geen bijwerkingen van dit
contrastmiddel bekend als dit wordt herhaald een week na toediening van de
eerste dosis. De herhaal MRI veroorzaakt een verwaarloosbaar risico voor de
patient.
Gedurende de eerste 3 maanden na het eind van de bestraling zal de patient
regelmatiger worden gezien voor follow up visites tov de standaard behandeling
In deze studie is de analyse van de tumor en de germline DNA dmv NGS optioneel.
Als de patienten aan deze analyse deelnemen dan is er de mogelijkheid dat er
bevindingen worden ontdekt die een verhoogde kans geven op het ontwikkelen van
kanker of andere ziekten voor zowel de patient als zijn familie. Patienten
worder over deze mogelijkheid ingelicht en er zal genetische counselling worden
aangeboden in het geval er een variant wordt gevonden die klinisch relevant is
en waarvoor behandel en/of preventiemogelijkheden beschikbaar zijn.
Publiek
Plesmanlaan 121
AMSTERDAM 1066CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
AMSTERDAM 1066CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. leeftijd >=18 jaar
2. Histologisch bewezen plaveiselcel carcinoom van de larynx (T2N0M0 or T1-2N1-2bM0 or T3N0-2bM0 of patienten met lokaal uitgebreide ziekte die geen concurrende chemotherapie zullen krijgen) histologisch bewezen plaveiselcel carcinoom van de oropharynx (T1-2N1-2bM0 or T3N0-2bM0 of patienten met lokaal uitgebreide ziekte die geen concurrende chemotherapie zullen krijgen)
3. in het geval van orofarynx: tumor HPV negative
4. WHO PS 0-1
5. Levensverwachting van tenminste 6 maanden
6 Goede hematologische, nier- en lever functies
a. Hemoglobin >= 6.2 mmol/L
b. Leucocytes >= 3.0 x 10E9/L
c. Absolute neutrophil count >= 1.5x10E9/L
d. Thrombocyten >= 100 x 10E9/L
e. Total bilirubin <= 1.5 x UNL
f. ASAT/ALAT <= 2.5 x UNL
g. Creatinine >= 50 ml/min; measured or calculated
7. bewijs van niet-zwangerschap voor potentieel vruchtbare patienten; negatieve urine of serum zwangerschapstest binnen 21 dagen voor de studie behandeling
8 potentieeel reproductieve patienten moeten akkoord gaan om praktiserend twee effectieve medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tot 3 maand na de behandeling
9. getekende en gedateerde toestemmingsverklaring
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Concurrende actieve maligniteit, anders dan gelokaliseerde, niet-melanoom huidkanker of carcinoma-in-situ van de cervix (behalve als de definitieve behandeling langer dan 3 jaar geleden is voor de start van de behandeling en verder ziekte vrij is)
2. Anti-kanker therapie inclusief chemotherapie, radiotherapie, endocrine therapie, immunotherapie of gebruik van andere onderzoeksmiddelen binnen 3 weken voor de start van de studie (of een langere periode afhankelijk van de medicatiekarakteristieken bijv. 6 weken voor mitomycin or nitrosourea). Patienten mogen doorgaan met het gebruik van LHRH agonisten voor kanker; bisphosphonates voor bot ziekte en corticosteroiden.
3. Grote operatie binnen twee weken voor de start van de studie behandeling.
4. Participatie in andere trial met onderzoeksmiddelen of behandeling
5. Gastrointestinal ziektes die invloed kunnen hebben op de absorptie van de studie medicatie of patienten die geen orale medicatie kunnen innemen.
6. Sonde voeding voor de start van de behandeling.
7. eerdere radiotherapie in het hoofd-hals gebied.
8. Bloed transfusies in 4 weken pre studie
9. hardnekkige toxiciteiten (CTC >= graad 2) met de uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere anti-kanker therapie
10. QT-interval >470 msec
11. Significante cardio vasculaire ziekte gedefinieerd als:
a. Geschiedenis van congestief hart falen gedefineerd als NYHA classe III
b. Geschiedenis van instabiele angina pectoris of myocardiaal infarct tot 3 mnd pre-studie;
c. Aanwezigheid van ernstige hartklep afwijkingen
d. Aanwezigheid van een ventriculair arrhythmia die behandeling vereist;
e. Uncontrolleerbare hypertensie
12. Patienten met een matige medische conditie door:
a. niet-maligne systemische ziekte
b. actieve, uncontrolleerbare infectie waardoor parenterale antibiotica nodig is
c. een serieuze, uncontrolleerbare medische ziekte; voorbeelden zijn inclusief maar niet beperkt tot:
i. uncontrolleerbare belangrijke seizure ziekte
ii. unstabiele rugemerg compressie
iii. superior vena cava syndroom
iv. uitgebreide bilaterale lung ziekte op HRCT scan
v. enige psychische afwijking dat voorkomt dat er een informed consent wordt verkregen.
13. enige psychische , familiale, sociale of geografische condities waardoor mogelijk haperingen in het opvolgen van de studiehandelingen en vervolg bezoeken kan optreden.
14. Patienten waarvan bekend is dat men serologisch positief is voor human immunodeficiency virus (HIV) en anti virus therapie krijgen.
15. Patienten die bekend zijn met een actieve hepatische ziekte (zoals bijv. Hepatitis B of C)
16. Patienten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloid leukaemie of waarden die suggestief zijn voor MDS/AML in peripheral blood smear.
17. gelijktijdige medicatie:
a. enige eerdere behandeling met een PARP inhibitor, inclusief olaparib
b. Patient die de volgende klasse van remmers van CYP3A4 ontvangen (zie paragraaf 6.4.2 voor handleiding van afbouwperiode)
- Azole antifungals
- Macrolide antibiotics
- Protease inhibitors
18. Borstvoeding gevend vrouwen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-002963-79-NL |
| CCMO | NL38482.031.13 |