Een vergelijkend fase 2 onderzoek waarbij het effect van het gebruik van triheptanoin wordt geëvalueerd, een anaplerotische therapie van de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington (HD) is een autosomaal dominante ziekte die gekenmerkt
wordt door bewegings-, gedrags- en neuropsychiatrische stoornissen. De
klinische symptomen van HD openbaren zich meestal op volwassen leeftijd en op
dit moment is het niet mogelijk de ziekte te genezen. De enige bestaande
behandeling goedgekeurd voor gebruik bij HD is Tetrabenazine, welke de
ongewilde bewegingen (chorea) behandeld. Er is nog geen behandeling waarvan is
bewezen dat deze het beloop van de ziekte kan vertragen of corrigeren.
Longitudinaal beeldvormend onderzoek heeft aangetoond dat caudate atrofie de
eerste verandering is in het ziekteproces. Dit blijkt tevens een
betrouwbaardere indicator van het ziekte beloop dan elke andere bestaande
klinische maat. Andere studies hebben laten zien dat energietekort een cruciale
rol speelt in de pathogenese van HD. Met name gewichtsverlies werd in verband
gebracht met afname in vertakte aminozuur ketens in het plasma, bij individuen
waarvan de ziekte zich nog niet had gemanifesteerd en die op een calorierijk
dieet zaten. Dit suggereert de activering van compensatie mechanismen om
energie substraten aan de Krebs cyclus te leveren.

De volgende studies met als doel het energie metabolisme in HD te verbeteren
zijn tot op heden uitgevoerd:
TRIHEP 1 toonde de veiligheid en korte-termijn metabole correctie in de spieren
bij gebruik van triheptanoin aan. Triheptanoin is een anaplerotische verbinding
die de Krebs cyclus van substraten voorziet. Met behulp van de 31-fosfor
magnetische resonantie spectroscopie (31P-MRS), werd de inorganische
fosfaat/fosfokreatinine (Pi/PCr) ratio geidentificeerd als uitkomstmaat van de
metabole stoornis in de hersenen bij HD patiënten (PROMH 1).
PROMH 2 bevestigde de aanwezigheid van een abnormaal energetisch profiel bij HD
patiënten (i.e. abnormale Pi/PCr ratio tijdens hersenactiviteit, stabiele
Pi/PCr ratio na verloop van tijd).
TRIHEP 2 onderzocht het voordeel van triheptanoin op het metabole profiel van
de hersenen met behulp van 31P-MRS. Na één maand van behandeling met
triheptanoin herstelde de Pi/PCr ratio tijdens hersenactiviteit naar een
normaal niveau bij HD patiënten.

TRIHEP 3 is een multi-center, gerandomiseerd, dubbel-blind gecontroleerd fase 2
onderzoek, waarbij 100 HD patiënten in een vroeg stadium worden geincludeerd.
Patiënten krijgen of triheptanoin of placebo gedurende 6 maanden, gevolgd door
een 6 maanden durende open-label behandeling met triheptanoin. Deze open-label
fase kan met 1 jaar worden verlengd, mocht de deelnemer willen doorgaan met het
gebruik van de triheptanoin olie. De verwachte effectiviteit van triheptanoin
zal worden gemeten door middel van 31P-MRS om het energie metabolisme te
bepalen, het volume van de nucleus caudatus, en verscheidene klinische
uitkomstmaten.

Het doel van de TRIHEP 3 studie is het testen van de effectiviteit van
triheptanoin op de stofwisseling in de hersenen bij een groter aantal
patiënten, en te onderzoeken of het corrigeren van het energietekort het
volumeverlies van bepaalde hersengebieden, die in het bijzonder worden
aangetast bij de Ziekte van Huntington, kan verbeteren.

Primaire doel: evaluatie van de effectiviteit van triheptanoin door (i)
verhogen van de korte termijn energie reactie in het metabole profiel van de
hersenen bij HD patiënten in een vroeg stadium, zoals vastgelegd met behulp van
31-P MRS (na 3 maanden behandeling met triheptanoin), en (ii) vertragen van de
caudate atrofie bij HD patiënten in een vroeg stadium gemeten met volumetrische
magnetische resonantie beeldvorming (MRI), na 6 maanden behandeling met
triheptanoin.

Secundaire doelen zijn:
- Bevestigen van lange-termijn klinische- en biologische verdraagzaamheid van
triheptanoin bij HD patiënten (na 6 maanden en 1 jaar behandeling met
triheptanoin).
- Afname van caudate atrofie na 1 jaar behandeling met triheptanoin.
- Beoordelen van het klinische voordeel van triheptanoin op motorische functies
van HD patiënten, waarbij gebruik wordt gemaakt van de Unified Huntington's
Disease Rating Scale (UHDRS) en de Total Functional Capacity (TFC).
- Beoordelen van het klinische voordeel van triheptanoin op cognitieve functies
en psychiatrische symptomen van HD patiënten, waarbij gebruik wordt gemaakt van
scores op de neuropsychologische testbatterij en de PBA-S
- Het effect van triheptanoin op het dagelijks leven beoordelen met behulp van
korte video's die worden opgenomen na afloop van de gerandomiseerde fase en een
vragenlijst (SF-36).
- De veiligheid van triheptanoin wordt geëvalueerd aan de hand van adverse
events en veranderingen in labuitslagen en/of lichamelijk onderzoek/vitale
functies.
- De lange-termijn tolerantie van triheptanoin wordt bepaald door klinische
onderzoeken tijdens de onderzoeksdagen en door de rapportage van deelnemers
tijdens telefonisch contact/huisbezoeken.
- Kijken naar correlaties tussen volumetrische maten (beeldvorming), energie
profielen in de hersenen, en klinische scores, voor- en na behandeling.

Het TRIHEP 3 is een vergelijkend, gerandomiseerd, dubbel-blind, gecontroleerd
fase 2 onderzoek en zal worden uitgevoerd in 2 centra: Parijs (Frankrijk) en
Leiden (Nederland). In totaal zullen 100 patiënten met de Ziekte van Huntington
in een vroeg stadium worden geincludeerd.

De helft van de deelnemers zal de eerste 6 maanden een behandeling met
triheptanoin krijgen, gerandomiseerd en zonder medeweten van de onderzoekers.
De andere helft krijgt een olie (placebo) die qua kleur, geur en consistentie
lijkt op triheptanoin. De placebo bevat geen werkzaam bestanddeel. In dit
stadium weet de patiënt, noch de arts, welke behandeling wordt gegeven. Na de
eerste 6 maanden gaan alle deelnemers over naar een tweede fase van het
onderzoek. In deze fase krijgen alle deelnemers een behandeling met
triheptanoin gedurende de 6 daaropvolgende maanden. Elke deelnemer zal in
totaal maximaal 2 jaar aan het onderzoek meedoen.

Na afloop van de open label fase is er de mogelijkheid de triheptanoin olie te
blijven gebruiken voor een periode van 1 jaar. Gedurende dit jaar zullen er
wederom regelmatig bezoeken aan het LUMC plaatsvinden.
Deelnemers die willen deelnemen aan deze extensie fase van het onderzoek zullen
een nieuw informed consent moeten ondertekenen.

Behandeling met triheptanoin of placebo (1g/kg) gedurende de eerste 6 maanden, waarbij triheptanoin/placebo 4 keer per dag wordt ingenomen (toegevoegd aan de maaltijd). De daaropvolgende 6 maanden krijgen alle deelnemers een behandeling met triheptanoin. Extensie fase: open-label behandeling met triheptanoin

Risco's: de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de inname van triheptanoin
zijn zeldzaam en treden voornamelijk op in de vorm van
spijsverteringsstoornissen (misselijkheid, versnelling van de spijsvertering,
gewichtstoename bij hoge dosering). Het gebruik van triheptanoin door zwangere
vrouwen kan de ongeboren vrucht benadelen.

Belasting:
Zes bezoeken gedurende 1 jaar aan het Leids Universitair Medisch Centrum
(LUMC). Het screeningsbezoek duurt ongeveer 2 uur en alle andere bezoeken duren
ongeveer een halve dag. Tussen de ziekenhuisbezoeken door zal een
verpleegkundige 8 keer bij de patiënt thuis langskomen. Daarnaast wordt er ook
regelmatig telefonisch contact opgenomen met de patiënt door de diëtist en/of
de medewerkers van het onderzoek.

De onderzoeksprocedures die plaats vinden zijn:
Bloedafname (5x)
Urinemonster (13x)
Zwangerschapstest (6x)
Consult met diëtist (6x)
MRI (4x)
Algemeen medisch en neurologisch onderzoek (5x)
Vragenlijsten en neuropsychologische tests (3x)
Gedragsevaluatie (5x)

Na afloop van het eerste jaar is het mogelijk dat deelnemers doorgaan in een
open-label extensie fase van de studie. Zij zullen hiervoor een nieuw informed
consent moeten ondertekenen. Deze extensie fase heeft een duur van 1 jaar,
waarin 3 bezoeken aan het LUMC zullen plaatsvinden.
De volgende onderzoeksprocedures zullen tijdens deze bezoeken plaatsvinden:
Bloedafname (3x)
Urine monster (3x)
Zwangerschapstest, indien van toepassing (3x)
Consult dietist (3x)
MRI onderzoek (1x)
Algemeen medisch en neurologisch onderzoek (3x)
Gedragsevaluatie (1x)
Vragenlijsten en neuropsychologische tests (1x)