Pilot onderzoek naar de optimale patch-test concentratie voor ME-PPD

para- Phenylenediamine (PPD) is een organisch molecuul dat wordt gebruikt in
bijvoorbeeld donkere haarkleurstoffen, fabriekskleurstoffen, geverfd leer en
rubber. (1) Het is ingedeeld in de zogenaamde para-groep van aromatische
amines. PPD wordt in combinatie met een koppelaar (bijv. maminofenol en
resorcinol) en een oxidator (bijv. waterstofperoxide) gebruikt in permanente
haarverf.(2) Er wordt geschat dat wereldwijd ongeveer 70% van de permanente
oxidatieve haarverven PPD bevat.(3)

Belangrijke eigenschappen die PPD geschikt maken voor gebruik in oxidatieve
haarverf zijn: een laag moleculair gewicht, penetratievermogen van de
haarschacht en haarfollikel, een hoge eiwitbindende capaciteit en het vermogen
om snel te polymeriseren in aanwezigheid van een koppelaar en een oxidator.
Juist deze eigenschappen maakt PPD echter een zeer krachtig allergeen en de
wereldwijde veroorzaker van 4-7% van alle gevallen van allergisch
contacteczeem.(3) Symptomen kunnen bestaan uit roodheid (erytheem), oedeem,
jeuk, blaren en/of schilfering. Ondanks de ernst van de reactie, blijven veel
patiënten hun haar verven.

Sensibilisatie voor PPD en andere moleculen uit de para-groep kan ook worden
veroorzaakt door een kruisreactie tussen deze moleculen.(4,5) Een eerder door
PPD gesensibiliseerd individu kan bijvoorbeeld een allergisch contacteczeem
ontwikkelen tegen p-Toluenediamine (PTD) zonder ooit in aanraking te zijn
geweest met dit molecuul. PTD is een andere precursor die veel wordt gebruikt
in oxidatieve haarverven. De immunologische oorzaken voor kruisreactiviteit
zijn nog niet volledig verklaard.

Onlangs is een nieuw haarverf molecuul, 2-methoxymethyl-p-phenylediamine
(ME-PPD) ontwikkeld. De introductie van een methoxymethyl keten aan het PPD
molecuul leverde een haarverf precursor op met uitstekende haarverf
eigenschappen. Verder bleek dat ME-PPD significant minder sensibilisatie
capaciteiten heeft in vergelijking met PPD en PTD.(6)

In een voorgaande studie zijn de kruisreacties voor ME-PPD onderzocht in
PPD-allergische individuen met een voorgeschiedenis van allergisch
contacteczeem na blootstelling aan een PPD-bevattende haarverf en een positieve
patch-test op PPD. ME-PPD werd getest onder *use conditions* door 2% ME-PPD
bevattende haarverf aan te brengen op de volaire zijde van de onderarmen
gedurende 30 minuten, gevolgd door spoelen. Kruisreactiviteit voor ME-PPD
bevattende haarverfproducten werd opgewekt in 9/30 (30%) van alle
PPD-allergische individuen.(7) In totaal lieten 21 patiënten een positieve
reactie zien op 2% PPD bevattende haarverf, wat onder dezelfde condities werd
getest. Van deze 21 patiënten lieten 6 patiënten (29%) tevens een positieve
reactie op het ME-PPD bevattende haarverf product zien.

In deze studie zullen we de sensibilisatie voor ME-PPD onderzoeken door een
diagnostische patch-test te verrichten met verschillende concentraties ME-PPD,
met als doel het bepalen van de optimale diagnostische patch-test concentratie.
Bovendien zal er een open use test worden verricht op de volaire zijde van de
onderarmen met 2% ME-PPD, 2% PPD en een controle stof zonder haarverf om
informatie te verschaffen in de klinische relevantie van een mogelijk positieve
reactie op de patch-test.

Verder zullen we onderzoeken of de veronderstelde acetylatie producten van
ME-PPD (monoacetyl- en diacetyl-PPD) een allergische reactie kunnen
veroorzaken. Vooralsnog is het namelijk nog onduidelijk waarom slechts een
gedeelte van de PPD-allergische patiënten gesensibiliseerd wordt voor ME-PPD en
mogelijk zouden deze acetylatie producten de verantwoordelijke allergenen
kunnen zijn.

(1) Fernandez-Vozmediano JM, Padilla-Moreno M, Armario-Hita JC,
Carranza-Romero C. Pattern of contact sensitization to paraphenylenediamine and
its detection in hair dyes. Actas Dermosifiliogr 2011 Apr;102(3):206-211.
(2) Schnuch A, Lessmann H, Frosch PJ, Uter W. para-Phenylediamine: the profile
of an important allergen. Results of the IVDK. Br J Dermatol 2008
Aug;159(2):379-386.
(3) Thyssen JP, White JM, European Society of Contact Dermatitis.
Epidemiological data on consumer allergy to p-phenylenediamine. Contact
Dermatitis 2008 Dec;59(6):327-343.
(4) Xie Z, Hayakawa R, Sugiura M, Koijma H, Konishi H. Ichihara G, et al.
Experimental study on skin sensitization potencies and cross-reactivities of
hair-dye-related chemicals in guinea pigs. Contact Dermatitis 2000
May;42(5):270-275.
(5) Mathelier-Fusade P, Leynadier F. Crossreactions in contact dermatitis. Clin
Rev Allergy Immunol 1997 Winter;15(4):477-484.
(6): Goebel C, Troutman J, Hennen J, Rothe H, Schlatter H, Gerberick GF, et al.
Introduction of a methoxymethyl side chain into p-phenylediamine attenuates its
sensitizing potency and reduces the risk of allergy induction. Toxicol Appl
Pharmacol 2014 Feb 1;274(3):480-487.
(7) Blomeke B, Pot LM, Coenraads PJ, Hennen J, Kock M, Goebel C.
Cross-elicitation responses to 2-methoxymethyl-p-phenylediamine under hair dye
use conditions in p-phenylenediamine-allergic individuals. Br J Dermatol 2014
Sep 18.

Doelstelling:
Het bepalen van de optimale diagnostische patch-test concentratie van ME-PPD om
een contactallergie aan te tonen, bij vastgestelde PPD-allergische patiënten.

Hypothese:
Verwacht wordt dat de optimale patch-test concentratie van ME-PPD 1% zal zijn,
even als de patch-test concentratie van PPD.

Secundaire doelstellingen:
1. De klinische relevantie van een positieve patch-test reactie voor ME-PPD
bepalen door deze te vergelijken met het resultaat van de open use test met
ME-PPD 2%, PPD 2% en een controle stof respectievelijk, met een gebruikers
relevante blootstellingsduur van 45 minuten.

2. Een mogelijke contactallergie voor de (veronderstelde) acetylatie producten
van ME-PPD vaststellen: monoacetyl- en diacetyl-PPD 1% in vergelijking met
deelnemers die positief reageren op ME-PPD plaktesten.

Dit is een observationele pilot studie met het gebruik van epicutane
plakproeven en een open use test in 44 PPD-allergische deelnemers. Zonder het
gebruik van een geneesmiddel, niet geblindeerd en niet gerandomiseerd.

De duur voor het onderzoek is voor elke individuele deelnemer 1 week. In deze
week zullen 4 bezoeken plaatsvinden van variable tijdsduur.
Bezoek 1, dag 0:
Een kort gesprek zal worden gehouden om de basis informatie over een deelnemer
te bespreken en om de inclusie en exclusie criteria te checken. Informed
consent zal getekend worden.Vervolgens zullen de materialen klaar gemaakt
worden en zullen de open use test en de epicutane plakproeven worden
aangebracht. Dit bezoek zal maximaal 75 minuten beslaan. De epicutane patch
test moet 48 uur blijven zitten. Deelnemers worden geïnstrueerd deze zelf te
verwijderen en markering aan te brengen op de huidlijnen.

Bezoek 2, dag 2, 48 uur na het aanbrengen:
De patch testen worden van de rug verwijderd, en afgelezen worden middels
International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG): -, +?, + , ++ , +++ of
IR (irritatieve reactie) en gefotografeerd worden. Maximale tijdsduur 15
minuten.

Bezoek 3 dag 3, 72 uur na het aanbrengen:
Dit bezoek zal wederom 15 minuten beslaan en zal bestaan uit het aflezen, het
beoordelen en het fotograferen van de mogelijke huidreacties op de
testgebieden. Maximale tijdsduur 15 minuten.

Bezoek 4, dag 7, 168 uur naar het aanbrengen:
Tijdens dit bezoek zal de laatste aflezing van de testgebieden plaatsvinden en
zullen deze wederom worden gefotografeerd. Maximale tijdsduur: 15 minuten.

Voor de plakproeven zullen 4 bezoeken, verspreid over 4 dagen worden ingepland.
Het eerste bezoek zal 75 minuten beslaan en de overige bezoeken zullen maximaal
15 minuten duren. Dit zal resulteren in een matige tijdsbelasting voor de
deelnemers, maar het is mogelijk om de reacties af te lezen op een plek naar
hun voorkeur (bijvoorbeeld thuis of op hun werk).
Gedurende deze studie worden de deelnemers gevraagd om de testgebieden niet te
wassen en ook wordt hen verzocht geen (geparfumeerde) lotions aan te brengen op
deze gebieden.

Bij de proefpersonen kan er binnen enkele dagen een rode plek, mogelijk met
enige jeuk en blaasjes ontstaan ter plaatse van de testgebieden. Net als bij
de normale poliklinische patchtest verdwijnt deze huiduitslag binnen enkele
dagen restloos. Een eenmalige applicatie van een corticosteroïden zalf kan
desgewenst een snellere remissie tot stand brengen.

De deelnemers krijgen een reiskostenvergoeding, alsmede een vergoeding van
¤100,- in de vorm van cadeaubonnen.