Een open-label, multicentrum fase IV studie, om de infliximab serum concentratie van Remsima (infliximab biosimilar) te onderzoeken bij patie*nten met de ziekte van Crohn, Colitis Ulcerosa of Reumatoi*de Artritis in remissie, na omschakeling van Remicade (infliximab) naar Remsima (biosimilar infliximab) .

Inflammatoire auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn
en colitis ulcerosa zijn meestal chronisch. De impact van deze ziekten op de
kwaliteit van leven van patiënten en op de budgetten in de gezondheidszorg is
aanzienlijk.

Een belangrijke behandelingsmogelijkheid voor bovengenoemde ontstekingsziekten
is het gebruik van tumor necrose factor alpha (TNF-α) remmers zoals infliximab.
De introductie van biologische geneesmiddelen (zogenaamde biologicals) voor de
behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD) en voor de behandeling van
reumatoïde artritis heeft tot een enorme verbetering geleid voor de patiënten.
TNF-α-remmers en andere biologicals zijn duur in vergelijking met conventionele
geneesmiddelen en hebben geleid tot hogere kosten voor de gezondheidszorg.
Daarom is de belangstelling voor biosimilars de laatste jaren enorm toegenomen.
Een biosimilar is een biologisch geneesmiddel dat vergelijkbaar is in
kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid met een biologisch geneesmiddel waarvoor
al een marktlicentie is verkregen. In tegenstelling tot de generieke chemische
middelen, zijn biosmilars niet identiek aan het oorspronkelijke biologische
geneesmiddel. Dit is een onvermijdelijk gevolg van het feit dat biologicals
gemaakt worden van levende cellen in tegenstelling tot de chemische
samenstelling van traditionele geneesmiddelen. Vanwege de onvermijdelijke
verschillen in de productieprocessen, zal een biosimilar nooit volledig
identiek zijn aan het oorspronkelijke biologische middel.

Remsima* (CT-P13) is een van 's werelds eerste biosimilar infliximab die is
goedgekeurd door de European Medicines Agency (EMA). Het wordt in hetzelfde
type cellijn geproduceerd en heeft een identieke aminozuursequentie als
infliximab (Remicade). Remsima* is goedgekeurd voor de behandeling van
inflammatoire auto-immuunziekten voor dezelfde indicaties als infliximab
(Remicade). De goedkeuring is gebaseerd op de data van een klinische studie
waarin bioanalytische, preklinische en klinische data zijn gebruikt om de
vergelijkbaarheid tussen Remsima* en infliximab te bestuderen. Bij patiënten
met spondylitis ankylopoetica bleek Remsima* vergelijkbaar te zijn wat betreft
farmacokinetiek alsook de effectiviteit en veiligheid aan infliximab
(Remicade). Bij patiënten met reumatoïde artritis bleek de effectiviteit en
veiligheid van Remsima ook vergelijkbaar aan die van infliximab. Remsima* wordt
in het algemeen goed verdragen.

Ondanks het feit dat een duidelijk regulatoir traject bestaat voor de
goedkeuring van biosimilars, er gedetailleerde wetenschappelijke richtlijnen
voor de ontwikkeling van biosimilars bestaan, en verschillende biosimilars in
de Europese Unie (EU) inmiddels zijn goedgekeurd, is de aanvaarding van
biosimilars door de medische specialisten laag. Dit geldt vooral voor het
gebruik van biosimilars in de therapeutische indicaties waarvoor geen
specifieke klinische onderzoeken met het biosimilar zijn uitgevoerd, zoals de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Voor deze indicaties is de goedkeuring
gebaseerd op basis van de farmacokinetiek en de extrapolatie van de
werkzaamheid en veiligheid van gegevens uit andere indicaties.

Dit blijkt ook uit een recent uitgevoerde enquête bij ECCO. De meeste IBD
specialisten zijn van mening dat een biosimilar infliximab niet uitwisselbaar
is met infliximab (Remicade), tenzij klinische data worden getoond waaruit
blijkt dat het biosmilar infliximab vergelijkbaar is met infliximab in de
verschillende indicaties. De meeste van de 272 ondervraagde artsen (89%)
beschouwen kostenbesparing als belangrijkste voordeel van biosimilars, en 69%
ziet de immunogeniciteit (serum drug level en antilichamen tegen de drug) als
belangrijkste zorg. De meeste artsen zijn van mening dat medische organisaties
informatie over biosimilars zou moeten verspreiden (66%), samen zouden moeten
werken met instellingen in de gezondheidszorg om regels (78%) en richtlijnen
(57%) over het gebruik van biosimilars te ontwikkelen, en multidisciplinaire
patiëntenregisters (80%) zouden moeten opzetten om de veiligheid van
biosimilars beter in kaart te brengen.

De klinische data betreffende het gebruik van Remsima* in patiënten met de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn beperkt. Case-series uit Korea tonen
aan dat de effectiviteit en veiligheid van CT-P13 vergelijkbaar is aan
infliximab. Deze data laten ook zien dat patiënten met de ziekte van Crohn en
colitis ulcerosa zonder problemen kunnen worden omgezet van infliximab naar
Remsima*. Bovendien bleken antilichamen tegen Remicade in het serum van met
Remicade behandelde IBD patiënten, Remsima* in gelijke mate te herkennen, wat
lijkt aan te tonen dat beide infliximab middelen gedeelde immuno-dominante
epitopen bezitten.

Het doel van het onderzoek is om aan te tonen dat de infliximab
serumconcentratie van Remsima* niet inferieur is aan de infliximab serum
concentratie van Remicade, 16 weken na omschakeling van Remicade naar Remsima*,
bij patiënten met de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of reumatoïde artritis
die in stabiele remissie zijn gedurende > 30 weken, gemeten door middel van een
'bridging enzyme-linked immunosorbent assay' (ELISA).

Studie IFX4501 is een open-label, multicentrum, fase IV studie met een
''non-inferiority'' opzet. Patiënten en behandelaars zullen niet worden
geblindeerd. Er vindt ook geen randomisatie plaats. Patiënten die deelnemen aan
dit onderzoek zullen zelf als controle dienen, waarbij de data die wordt
verzameld tijdens de eerste visite, voorafgaande aan de eerste behandeling met
Remsima*, als referentiedata zullen worden gebruikt.

Alle patiënten die behandeld worden met Remsima* zullen worden gevolgd tot 16
weken na de omschakeling van Remicade.

De onderstaande data zal worden verzameld:
V1 (dag 0) voor de infusie met Remsima*:
- Demografische gegevens
- Zwangerschapstest (indien van toepassing)
- Medische geschiedenis, met inbegrip van de details van de behandeling met
Remicade
- Remicade infliximab serumconcentratie
- Antilichamen tegen infliximab (Remicade)
- Medicatiegebruik in het voorafgaande jaar
- Ziekte activiteit:
o Voor de ziekte van Crohn: HBI, calprotectine in de ontlasting en serum CRP
o Voor colitis ulcerosa: SCCAI, calprotectine in de ontlasting en serum CRP
o Voor reumatoïde artritis: DAS-28 en serum CRP
- Kwaliteit van het leven; EQ-5D
- Bijwerkingen van Remicade
- Infliximab dosis

V1 (dag 0) na infusie met Remsima*:
- Comedicatie
- (S)AE
- Remsima* dosis

V2 (week 8 ± 1 week) en V3 (week 16 ± 2 week)
- Comedicatie
- Remsima* infliximab serumconcentratie
- Antilichamen tegen infliximab biosimilar (Remsima*)
- Ziekte activiteit:
o Voor de ziekte van Crohn: HBI en serum CRP. Calprotectine in de ontlasting
alleen tijdens V3.
o Voor colitis ulcerosa: SCCAI en serum CRP. Calprotectine in de ontlasting
alleen tijdens V3.
o Voor reumatoïde artritis: DAS-28 score en serum CRP
- Kwaliteit van Leven: EQ-5D (alleen tijdens V3)
- (S)AEs
- Remsima* dosis
In geval van vroegtijdig beëindigen van de studie (d.w.z. vóór V3), zullen
dezelfde gegevens worden verzameld zoals beschreven bij V3. Daarnaast zal de
reden van de voortijdige beëindiging en de datum worden vastgelegd.

In deze studie zal het gebruik van een infliximab biosimilar, Remsima worden bestudeerd. Patiënten die deelnemen zijn voorafgaande aan het onderzoek meer dan 30 weken behandeld met infliximab (Remicade). Remicade wordt in dit onderzoek gebruikt als referentiegeneesmiddel. Tijdens het onderzoek zullen alle patiënten twee keer behandeld worden met Remsima>: Dag 0 (V1) en Week 8 (V2). De startdosering van Remsima> zal gelijk zijn aan de dosering van Remicade waarmee de patiënt werd behandeld. Ook de infusie duur van Remsima zal gelijk worden gehouden aan die van Remicade. Tijdens het onderzoek zal de dosering en infusie duur van Remsima> constant blijven.

De biosimilar infliximab (Remsima*) is door de EMA goedgekeurd voor de
behandeling van de volgende inflammatoire auto-immuunziekten: reumatoïde
artritis, ziekte van Bechterew, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa,
psoriatische artritis en psoriasis, door de kwaliteit, veiligheid en
werkzaamheid te vergelijken met infliximab (Remicade) .

Omdat Remsima* een biosimilar is, wordt verwacht dat het risico van de
behandeling beperkt is en vergelijkbaar aan dat van Remicade. Het voordeel voor
de patiënten die deelnemen aan deze studie is dat de omschakeling van
infliximab naar de biosimilar infliximab op een gecontroleerde wijze zal
verlopen en de patienten individueel gemonitoord kunnen worden gedurende de
behandeling. Het voordeel voor de gezondheidszorg is dat met deze studie meer
klinische gegevens worden verzameld over deze omschakeling en de werkzaamheid
van Remsima* , vooral bij de ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa. Dit zal
bijdragen tot meer vertrouwen in het gebruik van de biosimilar en zo tot een
vermindering van de kosten in de gezondheidszorg.