een fase I / II " minor histocompatibiliteitsantigen UTA2-1 geladen, PD-L silenced dendritische cel vaccinatie trial na allogene stamceltransplantatie ter verbetering van de veiligheid en de werkzaamheid van Donor lymfocyten infusies.

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een curatieve optie voor een vele
hematologische maligniteiten zoals acute en chronische leukemie, lymphoma en
myeloma. Het therapeutische effect van deze behandeling wordt met name
veroorzaakt door de "killer" T cellen van de donor die al aanwezig zijn in het
transplantaat. Donor lymfocyten infusies (DLI) worden daarom routinematig
toegepast bij patiënten met recidiverende of resterende ziekte na allo-SCT.
Echter kunnen zowel allo-SCT als DLI leiden tot ernstige en soms dodelijke
bijwerkingen zoals Graft versus Host ziekte (GVHD), omdat de donor T cellen
cellen, die (nog) niet specifiek gericht zijn tegen de tumor, ook de gezonde
organen van de patiënt aanvallen. Bovendien is bij veel patiënten het
anti-tumor effect te zwak om de patiënt volledig te kunnen genezen. Aanhoudende
volledige remissies zijn helaas alleen bereikt in 30-60% van de patiënten. Een
aannemelijke verklaring hiervoor is het ontbreken on onvoldoende functioneren
van een andere specifiek cel soort, namelijk de dendritische cellen (DCs).
Deze cellen zijn namelijk essentieel om een T cel respons op gang te brengen.
Ze hebben de specifieke taak om de specifieke moleculen (antigenen), die op
tumor cellen aanwezig zijn, tot zich te nemen en vervolgens te presenteren
aan T cellen om ze te tegen kanker te activeren. Dit is een essentieel
onderdeel van een afweerreactie. Recentelijk is ook aangetoond dat de functie
van DCs kan belemmerd worden door twee moleculen op hun membraan: PD-L1 en
PD-L2. De werking van DCs kan dus verbeterd worden door de genen van deze
moleculen uit te schakelen. Dus een aantrekkelijke optie om het therapeutisch
effect van toegediende killer T cellen (DLI) te verbeteren is de
gelijktijdige toediening van PD-L1 en L2 uitgeschakelde DCs die beladen zijn
met geschikte tumor antigenen.
We hebben onlangs een belangrijk tumor gerelateerde antigen, het, UTA2-1,
ontdekt. Dit antigen komt hoog tot expressie in B cel maligniteiten en in
multipel myeloma cellen. Dit antigen wordt gepresenteerd aan T cellen door
HLA-A2 moleculen maar het is polymorf, dus het wekt een afweer reactie op,
alleen als de patiënt positief en de donor negatief is voor dit antigen. Een
kans op mismatch voor dit antigen is echter hoog omdat het in ~60% van de
populatie voorkomt.

Het hoofddoel van deze studie is om de veiligheid, toxiciteit en immunologische
en klinische effectiviteit vast te stellen van een nieuwe
behandelingsstrategie, waarin donor lymfocyte infusies gecombineerd zullen
worden met een vaccinatie met donor DCs cellen die beladen zijn met UTA2-1
antigeen en ontdaan zijn van PD-L moleculen dmv een nieuwe siRNA technologie.
De behandeling wordt toegepast bij patiënten met MM, chronische lymfatische
leukemie (CLL) en B-cel Non-Hodgkin lymfomen en alleen in het geval als ze
niet op een eerste DLI reageren.

Het betreft een fasel/II onderzoek in een cohort van totaal 12 allo-SCT
patienten. Het onderzoekscohort betreft UTA2-1-incompatibele, HLA-A2+ allo-SCT
patiënten die niet reageren op de eerste DLI en die geen acute GVHD >= graad 2
of extensieve chronische GVHD ontwikkelen na het stoppen van immuun suppressie
met cyclosporine A.
Studie is opgezet met als primaire eindpunten veiligheid en immunologische
effectiviteit van de behandeling. Studie eindpunten zijn: graad 4 CTC
toxiciteit, "late onset" Graft versus Host ziekte, graad 3 en 4. Voor
klinische effectiviteit wordt de response criteria voor verschillende maligne
hematologische aandoeningen gehanteerd.

Geschikte patiënten zullen worden behandeld met een gecombineerde infusie van DLI ( zelfde dosis als de eerste DLI) en in het laboratorium gekweekte donor DCs die ontdaan zijn van PD-L moleculen dmv een siRNA transfectie en beladen zijn met peptiden van het UTA2-1 antigen. DCs zullen toegediend met een totale dosis van 45-90x10^6 DCs; in 3 porties met twee weken intervallen; alleen de eerste toediening wordt gecombineerd met DLI. Patiënten zullen worden onderzocht op het optreden van bijwerkingen, anti-tumor effect, invloed op het immuunsysteem en het ontwikkelen van specifieke afweerreacties tegen de UTA2-1 antigen. Positieve uitkomsten van het onderzoek kunnen betekenen dat deze vaccinatie strategie een standaard behandeling wordt bij de behandeling van geschikte patiënten met kwaadaardige hematologische ziekten, met als uiteindelijk doel de kans op genezing te verhogen.

Belasting: Patiënten zullen worden behandeld en gecontroleerd op de polikliniek
met wekelijks of 2 wekelijks intervallen voor de gebruikelijke controles
waaronder lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek en zonodig aanvullend
röntgenonderzoek en beenmergpuncties .
Extra studie procedures houden in: 3 DC vaccinaties met een interval van 2
weken en bloedafnames om de immunologische effecten te beoordelen: 40 mi bloed
week -2 en ook op week 0,1,2,4, 6, 10,14 en 20 na de 1e vaccinatie.
Risico van de vaccinatie is de inductie van Graft versus Host ziekte. Om dit
risico zo klein mogelijk te maken zal dezelfde T cel dosis worden toegediend
als bij de voorafgaande DLI is toegediend. Er zal ook een interval van minimaal
10 weken worden aangehouden tussen de 1 en 2e DLI bij de 1e 3 patiënten. In
twee voorafgaande fase I/II studies met peptide beladen host of donor DCs trad
geen toxiciteit op (GvHD). Omdat in de huidige studie een uitsluitend in
hematopoietische cellen aanwezige antigen gebruikt wordt, verwachten we geen
toxiciteit, maar kunnen dit niet geheel uitsluiten.
Voordeel: Een 2e DLI met een hogere dosis T cellen is de standaard behandeling
voor patiënten die niet hebben gereageerd op een 1e DLI. Deze procedure is
geassocieerd met een aanzienlijk risico op ernstige soms fatale GvHD. Als de
voorgestelde behandeling effectief en veilig is kunnen aanhoudende remissies
worden bereikt bij patiënten met een anderszins mogelijke fataal verloop van
hun ziekte.